【正文】 第三章 ?；磻?yīng) ? 在有機(jī)物分子中的氧、氮、碳、硫等原子上引入酰基的反應(yīng)稱為?；磻?yīng)。 ? ?；磻?yīng)可用下列通式表示 式中 RCOZ為酰化劑， Z代表 Hal， OCOR，OH， ORˊ等； SH為被酰化物， S代表 RˊO 、R″NH、 Ar等。 R C ZOS H R C SOH Z? 反應(yīng)機(jī)理 1. O酰化、 N?；Ⅳ驶?α位 C?；瘷C(jī)理為親核過程； C酰化、烯烴 C酰化機(jī)理為親電過程。 ? 本章內(nèi)容以及教學(xué)目標(biāo) : 1．氧原子上的?；磻?yīng) 2．氮原子上的?；磻?yīng) 3．碳原子上的酰化反應(yīng) 掌握不同?；瘎┑姆磻?yīng)特點(diǎn)、主要影響因素及其在藥物合成中的應(yīng)用。 第一節(jié) :氧原子上的?；磻?yīng) 定義：氧原子上的酰化反應(yīng)是指醇或酚分子中的羥基氫原子被?；〈甚サ姆磻?yīng)，因此又叫酯化反應(yīng)。 規(guī)律：其反應(yīng)難易程度取決于醇或酚的親核能力、位阻及酰化劑的活性。 （ 1）醇的 O?；话阋?guī)律是伯醇易于反應(yīng)，仲醇次之，叔醇最難酰化。 （ 2）伯醇中的芐醇、烯丙醇雖然不是叔醇，但由于易于脫羥基形成穩(wěn)定的碳正離子，所以也表現(xiàn)出與叔醇相類似的性質(zhì)。 （ 3）酚羥基由于受芳環(huán)的影響使羥基氧原子的親核性降低，其?；却茧y。 ?；瘎?：醇、酚的 O?；Ｓ玫孽；瘎┯?羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯、烯酮等。 一、羧酸為酰化劑 ? 由于羧酸是較弱的?；噭鋵Υ歼M(jìn)行?；癁榭赡嫫胶夥磻?yīng)，反應(yīng)式如下： 反應(yīng)機(jī)理一般為酸催化下的酰氧斷裂的雙分子反應(yīng)。 R C O O H R 39。 O H R C O O R 39。 H 2 O1．反應(yīng)溫度和催化劑 對于許多酯化反應(yīng)，溫度每升高 10℃ ，反應(yīng)速度可增加一倍。 高沸點(diǎn)的醇和高沸點(diǎn)酸通常需要加入催化劑，并在較高的溫度下反應(yīng)。 （ 1）質(zhì)子酸 主要有濃硫酸、高氯酸、四氟硼酸、氯化氫氣體等無機(jī)酸及苯磺酸、對甲苯磺酸等有機(jī)酸。 N O 2 C O O H C 2 H 5 O H ( 過 量 ) / c o n c . H 2 S O 4回 流 , 1 . 5 hN O 2 C O O C 2 H 5H O O C C H 2 C H 2 C H C O O HN H 2R O H / H B F 4 / N a 2 S O 42 5 ~ 6 0R O O C C H 2 C H 2 C H C O O RN H 2( 3 4 ~ 9 4 % )① 濃硫酸由于具有較好的催化活性及吸水性，因而其應(yīng)用最為廣泛。 ② 某些對無機(jī)酸敏感的醇，可采用苯磺酸、對甲苯磺酸等有機(jī)酸為催化劑。如下列兩個(gè)反應(yīng)中，醇分子中含有對酸敏感的化學(xué)鍵與官能團(tuán)，所以可選用苯磺酸、對甲苯磺酸為催化劑，其中（ 8）為中樞興奮藥甲氯芬酯（ Meclofenoxate）。質(zhì)子酸催化的最大優(yōu)點(diǎn)是簡單，但對于位阻大的酸及叔醇易脫水。 ( 8 )H C lC l O C H2 C O O C H 2 C H 2 N M e 2H C l ( g a s )C l O C H 2 C O O C H 2 C H 2 N M e 2,間 二 甲 苯 帶 水H O C H 2 C H 2 N M e 2 / T s O HC l O C H 2 C O O HHHO HC H 2 C O O H T S O H / P h H, 1 0 m i n( 9 7 % )HHOO（ 2） Lewis酸 常用的 Lewis酸催化劑有 BF AlCl ZnCl2及硅膠等。 Lewis酸作催化劑具有收率高、產(chǎn)品純度好，并可避免雙鍵的分解或重排副反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)。如： C H C H C O O HC H 3 O H B F 3 / E t 2 O C H C H C O O C H 3 ( 9 4 % ), 2 hC 2 H 5 C O O H n B u O H A l C l 3 C 2 H 5 C O O B u n ( 9 7 % ) （ 3） 強(qiáng)酸型離子交換樹脂 由于強(qiáng)酸型離子交換樹脂能離解出 H+，所以可作為酯化反應(yīng)的催化劑。采用離子交換樹脂為催化劑的 優(yōu)點(diǎn) 主要有：反應(yīng)速度快，反應(yīng)條件溫和，選擇性好，收率高；產(chǎn)物后處理簡單，無需中和及水洗；樹脂可循環(huán)使用，并可連續(xù)化生產(chǎn)；對設(shè)備無腐蝕，廢水排放少等。 C H 3 C O O H C H 3 O H R S O 3 H / C a S O 41 0 m i n C H 3 C O O C H 3 ( 9 4 % )C H 2 O HC H 3 C O O HR S O 3 HC H 2 O C O C H 3 如醋酸甲酯的制備，在離子交換樹脂及硫酸鈣干燥劑存在下，反應(yīng)僅 10分鐘，收率即可達(dá) 94%。醋酸芐酯的制備，由原來的硫酸催化改為離子交換樹脂催化后，收率等各方面也得到了很大改善。常用的離子交換樹脂為磺酸型（ R—SO3H）大孔（如 D7 D61型）樹脂。 （ 4）二環(huán)己基碳二亞胺（ DCC）及其類似物為脫水劑 DCC（ Dicyclohexylcarbodiimide,9）是一個(gè)良好的酰化脫水劑。它在過量酸或有機(jī)堿催化下進(jìn)行，首先與羧酸作用產(chǎn)生具有較大?；钚缘闹虚g體（ 10）與酸酐，中間體（ 10）及酸酐與醇作用生成酯。其過程如下： R C O O HR C O O R 39。R 39。 O H( R C O )2ON C N N H C NC N HN HOC N HN HO( 1 0 )R C OOCN HN HR C OOCNN HHR C O O R 39。R C OOR 39。H( 1 0 )R 39。 O H( R C O )2O( 1 0 )R C O OR C O O HR C O OR C O HO( 9 )與 DCC相似的還有下列化合物： C H 3 N C N C ( C H 3 ) 3 C H 3 C H 2 N C N ( C H 2 ) 3 N E t 2( C H 3 ) 2 C H N C N C H ( C H 3 ) 2 N C N ( C H2 ) 2 ON2．反應(yīng)物結(jié)構(gòu) ? 反應(yīng)物結(jié)構(gòu)對反應(yīng)的影響，主要表現(xiàn)在電性因素與位阻因素兩個(gè)方面。 ? 位阻的影響：酯化反應(yīng)的實(shí)質(zhì)是被?；铮ù蓟蚍樱︴；噭人幔┻M(jìn)行的親核反應(yīng)。 ①對于醇或酚，其羥基的親核性越強(qiáng)、位阻越 小，反應(yīng)越容易。 伯醇＞仲醇＞叔醇＞芐醇和烯丙醇＞酚 ②對于羧酸（ RCOOH），其羰基碳原子的親電性越強(qiáng)、位阻越小，反應(yīng)越容易。 ? 甲酸（直鏈脂肪族羧酸）＞側(cè)鏈的羧酸（側(cè)鏈越多，反應(yīng)就越困難）＞芳香族羧酸。 ? 但芳環(huán)上的取代基對反應(yīng)也有的影響，當(dāng)羧基的鄰位連有給電子基時(shí)反應(yīng)活性降低。當(dāng)羧基的對位有吸電子基時(shí)反應(yīng)活性相對增大。以苯甲酸為例，當(dāng)鄰位有甲基取代時(shí)，反應(yīng)活性降低，當(dāng)兩個(gè)鄰位都有甲基取代時(shí)，則難以酯化，而當(dāng)對位連有硝基時(shí)活性提高，如可以用對硝基苯甲酸直接酯化制備鹽酸普魯卡因中間體（ 11）。 ( 1 1 )( 9 7 . 6 % )C O O HO 2 N1 3 7 ~ 1 4 5/C O O C H 2 C H 2 N E t 2O 2 NX y lH O C H 2 C H 2 N E t 23． 配料比及操作特點(diǎn) ? 酯化反應(yīng)是一可逆平衡反應(yīng)，要提高產(chǎn)物的收率，可采取增大反應(yīng)物（醇或酸）的配比，同時(shí)不斷將反應(yīng)生成的水或酯從反應(yīng)系統(tǒng)中除去。 ? 除去水可用以下幾種方法： ? （ 1）加入脫水劑，如濃硫酸、無水氯化鈣、無水硫酸酮、無水硫酸鋁等，這也是最簡單的方法。 （ 2）蒸餾除水 如雌性激素雌二醇戊酸酯（ 12）的合成即采用直接加熱，把水（連同少量戊酸）蒸出使反應(yīng)完全。 ( 1 2 )( 7 7 % )H OO C O ( C H 2 ) 3 C H 31 7 0 ~ 1 8 0C H 3 ( C H 2 ) 3 C O O HH OO H? （ 3）共沸脫水 利用某些溶劑能與水形成具有較低共沸點(diǎn)的二元或三元共沸混合物的原理，通過蒸餾把水除去。 ? 對溶劑的要求是：①共沸點(diǎn)應(yīng)低于 100℃ ；②共沸物中含水量盡可能高一些；③溶劑和