【正文】 1 第 五 章 注射劑和滴眼液 第一節(jié) 注射劑概述 注射劑的生產(chǎn)技術(shù)、生產(chǎn)管理、生產(chǎn)質(zhì)量控制系統(tǒng)（ Quality Assurance， QA）和藥品質(zhì)量控制系統(tǒng)（ Quality Control， QC）是制劑生產(chǎn)的典型代表，其生產(chǎn)車間是實(shí)施 GMP的主要制劑車間。 2 一 、 定義和分類 注射劑 （ injection） 系指經(jīng)皮膚或黏膜注入體內(nèi)的藥物無菌制劑 。 包括滅菌的 溶液 、 乳濁液和混懸液 ， 以及供臨床前配成溶液或混懸液的 無菌粉末和濃縮液 ；也包括供靜脈滴注的 輸液劑 。 可分為四類： 溶液型 含水溶液及非水溶液兩類； 混懸型 僅供肌注 ， 往往能延長藥效； 乳濁液型 水不溶性液體藥物； 注射用無菌粉末 即粉針 。 臨用前用適當(dāng)?shù)娜軇┤芙饣蚴够鞈业闹苿?。 3 二 、 注射劑的特點(diǎn) 有效性好 療效確切可靠 ， 起效迅速 ， 無首過效應(yīng) ， 生物利用度 100%。 適于不宜口服的藥物和不能口服藥物的病人；具有局部定位及靶相給藥作用；能延長藥效 。 穩(wěn)定性差 劑型的特殊性決定其穩(wěn)定性差 ， 同時須經(jīng)高溫滅菌 ， 也對穩(wěn)定性不利 。 安全性及機(jī)體適應(yīng)性差 直接進(jìn)入體內(nèi) ， 避開了正常生理屏障的保護(hù) ， 細(xì)小的問題都有可能引發(fā)安全問題；還存在使用不便 ， 注射引起疼痛等問題 。 生產(chǎn)工藝嚴(yán)格 它代表藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制的最高水平 ， 是一個高技術(shù)高成本的劑型 。 4 三 、 注射劑的質(zhì)量要求 無菌 成品中不能含有任何活的微生物 。 熱原 均需進(jìn)行熱原檢查 ， 合格后方能使用 。 澄明度 應(yīng)符號規(guī)定要求 。 安全性 須經(jīng)動物實(shí)驗(yàn) ， 確保使用安全 。 滲透壓 其滲透壓要求與血漿滲透壓相等或接近 。 PH 要求與血液 PH接近 ， 血液 PH值為 ， 注射劑 PH值控制在 49范圍內(nèi) 。 穩(wěn)定性 符合規(guī)定 。 降壓物質(zhì) 針對某些注射液，其降壓物質(zhì)必須符合規(guī)定。 5 四 、 注射劑的給藥途徑 （ ） ：分推注和滴注 ， 藥效最快； ：由于神經(jīng)組織比較敏感 ， 可因滲透壓的紊亂引起頭痛和嘔吐 ， 故應(yīng)嚴(yán)格控制 ， 滲透壓與脊椎液相等 ， 用量在 10ml以下； （ ） ：一次劑量一般在 5ml以下； ：注射于真皮與肌肉之間 ， 通常 12ml/次； ：注射于表皮與真皮之間 ， 注射量在， 常用于過敏性試驗(yàn)或疾病診斷 ，如青霉素皮試 。 6 第二節(jié) 注射劑溶劑及附加劑 一 、 注射用水 注射用水為蒸餾水或去離子水經(jīng)重蒸餾所得的水 ， 或?yàn)槌Ｋ?jīng)二次蒸餾所得的水 ，稱重蒸餾水 。 規(guī)定其 PH值應(yīng)為 ， 氨不超過 %。 其質(zhì)量控制重點(diǎn)為熱原 。 7 ㈠ 熱原 熱原為微生物 （ 細(xì)菌 ） 代謝產(chǎn)物 ， 是一種大分子物質(zhì) ， 進(jìn)入人體后 ， 可引起發(fā)冷 、 寒顫 、 發(fā)燒 、疼痛 、 出汗 、 惡心嘔吐等不良反應(yīng) ， 有時體溫可升至 40℃ ， 嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷 、 虛脫 ， 甚至有生命危險 。 熱原主要成分是 脂多糖 ， 存在于 細(xì)胞壁和細(xì)胞膜之間 ， 微生物學(xué)將這種物質(zhì)稱為細(xì)菌的 內(nèi)毒素 。 致熱能力最強(qiáng)的是革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原 ， 霉菌 、 病毒也能產(chǎn)生熱原 。 8 熱原的性質(zhì) ① 耐熱性：在 180℃ 34小時 ， 250℃ 3045分鐘或200℃ 1小時可使熱原徹底破壞 。 但在通常注射劑的滅菌條件下 ， 熱原不易被破壞； ② 濾過性：熱原體積小 （ 15nm） ， 一般濾器均可通過； ③ 吸附性：活性炭可吸附熱原； ④ 不揮發(fā)性：在蒸餾時 ， 可隨蒸汽霧滴進(jìn)入蒸餾水； ⑤ 水溶性：熱原能溶于水； ⑥ 其它：熱原能被強(qiáng)酸 、 強(qiáng)堿 、 超聲波所破壞 ， 也能被強(qiáng)氧化劑所鈍化 。 9 熱原的污染途徑 ① 從溶劑 、 原料 、 容器 、 用具 、 管道和裝置等帶入； ② 從制備過程帶入； ③ 從輸液器具帶入 。 熱原的除去方法 ① 高溫法： 250℃ 加熱 30分鐘 ， 可以破壞熱原； ② 酸堿法：用重鉻酸鉀硫酸清潔液或稀氫氧化鈉 ，可將熱原破壞； ③ 吸附法 —— 注射劑生產(chǎn)中最常用的方法 ， 采用活性炭吸附； ④ 反滲透法：通過三醋酸纖維膜； ⑤ 其他如超過濾法 、 離子交換法 、 凝膠濾過法等 。 10 熱原的檢查方法 ① 家兔法：將注射劑注入家兔體內(nèi) ， 測定其體溫變化；此法準(zhǔn)確可靠 ， 但實(shí)驗(yàn)條件嚴(yán)格 ，操作煩瑣； ② 鱟試劑法：利用鱟試劑與細(xì)菌內(nèi)毒素反應(yīng)產(chǎn)生膠凝現(xiàn)象來檢查是否含有熱原 。 11 鱟的長相既像蝦又像蟹，人稱之為 “ 馬蹄蟹 ” ,是一類與三葉蟲 (現(xiàn)在只有化石 )一樣古老的動物。鱟的祖先出現(xiàn)在地質(zhì)歷史時期古生代的泥盆紀(jì) ,當(dāng)時恐龍尚未崛起，原始魚類剛剛問世，隨著時間的推移，與它同時代的動物或者進(jìn)化、或者滅絕，而惟獨(dú)只有鱟從 4 億多年前問世至今仍保留其原始而古老的相貌，所以鱟有 “ 活化石 ” 之稱。 每當(dāng)春夏季鱟的繁殖季節(jié)，雌雄一旦結(jié)為夫妻，便形影不離，雌鱟常馱著丈夫蹣跚而行。此時捉到一只鱟，提起來便是一對，故鱟享 “ 海底鴛鴦 ” 之美稱。 鱟的血液中含有銅離子，它的血液是藍(lán)色的。這種藍(lán)色血液的提取物 ——“鱟試劑 ” ，可以準(zhǔn)確、快速地檢測人體內(nèi)部組織是否因細(xì)菌感染而致?。辉谥扑幒褪称饭I(yè)中，可用它對毒素污染進(jìn)行監(jiān)測。此外，鱟的肉、卵均可食用。 12 ㈡ 注射用水制備工藝 藥用純水制備：制藥生產(chǎn)中使用的各種水統(tǒng)稱為制藥工藝用水 。 制藥工藝用水可用于作為藥品的溶劑 、 包裝容器的洗滌用水 ， 也可以用于其他用途 。 制藥工藝用水包括：飲用水 、 純化水 、 注射用水 。 13 注射用水制備 自來水 → 預(yù)處理 → 弱酸床 → 反滲透 → 脫氣→ 混床 → 紫外線殺菌 → 超濾 → 微孔濾膜 → 注射用水 注射用水可采用 80℃ 以上保溫 、 65℃ 以上保溫循環(huán)或 4℃ 以下的方式貯存 。 可滅菌注射劑使用的注射用水在 80℃ 以上保溫下的貯存時間不宜超過 12小時 。 裝置有：離子交換柱 、 電滲析器 、 反滲透裝置 、多效蒸餾水機(jī)等 。 14 綜合制備注射用水工藝 ： 自來水 → 砂濾器 → 活性炭過濾器 → 細(xì)過濾器 →電滲析裝置 → 陽離子樹脂床 → 脫氣塔 → 陰離子樹脂床 → 混合樹脂床 → 多效蒸餾水機(jī)或氣壓式蒸餾水機(jī)→ 熱貯水器（ 80℃ ） → 注射用水 15 二 、 注射用油和其它注射用溶劑 常用的油溶劑為麻油 、 茶油等； 酸值 、 碘值 、 皂化值 是評定注射用油的重要指標(biāo) 。 酸值 說明油中游離脂肪酸的多少 ， 酸值高 ， 質(zhì)量差 ， 也可以看出酸敗程度 。 碘值 說明油中不飽和鍵的多少 ， 碘值高 ， 則不飽和鍵多 ， 油易氧化 ， 不宜注射用 。 皂化值 表示油中游離脂肪酸和結(jié)合成酯的脂肪酸的總量 ， 可以看出油的種類和純度 。 16 《 中國藥典 》 規(guī)定 ， 注射用油應(yīng)無異臭 ， 無酸敗味；色澤符合標(biāo)準(zhǔn) （ 比色法 ） ；在 10℃ 應(yīng)保持澄明 。 酸值不大于 、 碘值為 7912皂化值為 185200。 凡不符合規(guī)定的油 ， 均須加以精制 ， 才能供注射用 。 注射用油中可加入維生素 E類等抗氧劑防止氧化 。 水溶性非水溶劑包括乙醇 、 甘油 、 丙二醇 、聚乙二醇等； 水不溶性非水溶劑常用的有苯甲酸芐酯。 17 三 、 注射劑的附加劑 目的：增加藥物的穩(wěn)定性；增加藥物的溶解度；減輕疼痛 ， 增加機(jī)體適用性；抑制微生物的生長 。 增加藥物化學(xué)穩(wěn)定性的附加劑 藥物發(fā)生化學(xué)變化最常見的是水解和氧化 ， 所以 ， 針對其水解或氧化的特征加入適當(dāng)?shù)母郊觿? 增加藥物物理穩(wěn)定性的附加劑 針對混懸型或乳濁型注射劑； 增加主藥溶解度的附加劑 成鹽如鹽酸普魯卡因 ， 或者加增溶助溶劑； 抑制微生物生長的附加劑 靜脈或脊椎用的注射劑不得加抑菌劑 ， 劑量超過 5ml的注射劑應(yīng)慎加； 增加機(jī)體適用性的附加劑 PH調(diào)節(jié)劑、等張調(diào)節(jié)劑、局部止痛劑。 18 第三節(jié) 注射劑車間的設(shè)計(jì)要求及生產(chǎn)管理 一 、 車間設(shè)計(jì)要求 滅菌制劑的車間 按其生產(chǎn)工序可分為：一般生產(chǎn)區(qū) 、控制區(qū) 、 潔凈區(qū) 、 無菌區(qū) 。 一般生產(chǎn)區(qū) ：可安裝空調(diào)和空氣過濾設(shè)備 ， 以除去空氣中大部分肉眼可見的污染物 。 控制區(qū)： 安裝凈化空調(diào) ， 控制溫度 1826℃ ， 相對濕度45%65%。 潔凈區(qū) ：采用系統(tǒng)空調(diào)和高效過濾設(shè)備或局部層流潔凈設(shè)備 ， 控制溫度 2024℃ ， 相對濕度 45%65%， 菌落合格率 ≥80%；設(shè)計(jì)時潔凈區(qū)應(yīng)相對集中 ， 潔凈級別高的應(yīng)位于中心 ， 便于空氣系統(tǒng)管道的安排 ， 保證潔凈區(qū)空氣的相對穩(wěn)定 。 19 空氣潔凈度 ：是指潔凈環(huán)境中空氣含塵 （ 微粒 ） 多少的程度 。 空氣潔凈級別：是以單位體積空氣中含粒徑 ≥ m的微粒的最大允許粒數(shù)來確定 。 潔凈室 （ 區(qū) ） 空氣潔凈度級別： 100級潔凈室和 10000級潔凈室 。 塵粒最大允許數(shù) / 立方米 微生物最大允許數(shù) 潔凈級別 ≥ μ m ≥ 5μ m 浮游菌 / 立方米 沉降菌 / 皿 100 級 3500 0 5 1 10000 級 350000 2021 100 3 100000 級 3500000 20210 500 10 300000 級 10500000 60000 1000 15 20 潔凈室 ① 潔凈室的空氣過濾： 空氣過濾是利用