【正文】 第十七章 合成抗菌藥 第一節(jié) 合成抗菌藥 第二節(jié) 抗結(jié)核藥 第三節(jié) 合成抗真菌藥 本章主要內(nèi)容： 第一節(jié) 合成抗菌藥 一、 磺胺類 抗菌藥物及抗菌增效劑 二、 喹諾酮 類抗菌藥 三、 惡唑烷酮 類抗菌藥 一、 磺胺類 抗菌藥物及抗菌增效劑 ? 磺胺類藥物 (Sulfonamides)，又稱為 磺胺 ，是一類具有 對(duì) 氨基苯磺酰胺 結(jié)構(gòu)的合成抗菌藥物。 ? 其主要作用是通過 抑制 細(xì)菌 繁殖 達(dá)到抗菌的目的，而 不 是直接 殺滅 細(xì)菌。 ? 這類藥物抗菌 譜廣 ，對(duì)多種球菌，如腦膜炎球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、淋球菌及某些桿菌，如痢疾桿菌、大腸桿菌、變形桿菌等都有抑制作用?？捎糜谥委熈餍行阅X炎、脊髓膜炎、上呼吸道、泌尿道、腸道及其它細(xì)菌性感染。 磺胺類藥物的發(fā)展 一、 磺胺類 抗菌藥物及抗菌增效劑 ? 第一個(gè)時(shí)期：是在 1945年以前，這個(gè)時(shí)期的研究工作主要著重于對(duì) 磺胺結(jié)構(gòu) 以及 取代基團(tuán) 對(duì)抗菌活性影響 的研究。 磺胺類藥物的發(fā)展 一、 磺胺類 抗菌藥物及抗菌增效劑 ? 第一個(gè)時(shí)期 ：是在 1945年以前，這個(gè)時(shí)期的研究工作主要著重于對(duì) 磺胺結(jié)構(gòu) 以及 取代基團(tuán) 對(duì)抗菌活性影響 的研究。 ? 在這一時(shí)期的藥物有： 通常用其 鈉鹽 ，稱磺胺醋酰鈉 半衰期為 36小時(shí) 磺胺類藥物的發(fā)展 一、 磺胺類 抗菌藥物及抗菌增效劑 ? 第二個(gè)時(shí)期 ：開始在 20世紀(jì) 50年代以后，研究的目的是 改善 磺胺類藥物的 溶解度 ， 減輕 對(duì)腎臟的損害和降低 副作用 。 半衰期為 37小時(shí) 長效磺胺 半衰期為 36小時(shí) 半衰期為 40小時(shí) 第二代 中長效 2. 磺胺類藥物的 構(gòu)效關(guān)系 ? 1） 對(duì)氨基苯磺酰胺 結(jié)構(gòu)是 必要 的結(jié)構(gòu)。即苯環(huán)上的 氨基 與 磺酰胺基 必須處在 對(duì)位 ，在鄰位或間位無抑菌作用。 ? 2） 芳 氨基的 氮 原子上一般 沒有取代基 ，若有取代基則必須在體內(nèi)易被酶分解或還原為 游離的氨基 才有效，如RCONH， RN=N， NO2等基團(tuán)，否則無效。 ? 3）磺酰胺基的 氮 原子上為 單取代 ，大多為 吸電子基團(tuán)取代基，可使抗菌活性有所加強(qiáng)。吸電子基團(tuán)可以是?；部梢允欠枷汶s環(huán)。 N， N雙取代 化合物一般喪 失活 性。 ? 4） 苯環(huán) 若被其它芳環(huán)或芳雜環(huán)取代，或在苯環(huán)上引入其它基團(tuán)，抑菌活性降低或喪失。 ? 5）磺胺類藥物的 酸性離解常數(shù) (pKa)與抑菌作用的強(qiáng)度有密切的關(guān)系，當(dāng) pKa值在 ~，抑菌作用 最強(qiáng) 。 抗菌增效劑 ? 抗菌增效劑 是指抗菌藥物和其他藥物在一起使用時(shí)，所產(chǎn)生的治療作用大于二個(gè)藥物分別給藥的作用總和。 ? 抗菌增效劑的類型有很多，作用機(jī)制也各不相同。 ? 磺胺類藥物的抗菌增效劑主要是 作用于 葉酸合成途徑中的不同酶 ，在和磺胺藥物一起合用時(shí)，對(duì)細(xì)菌的代謝途徑產(chǎn)生雙重阻斷作用，從而使磺胺藥物的抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍或數(shù)十倍，同時(shí)對(duì)細(xì)菌的耐藥性也減少。 ? 在研究一系列 2， 4二氨基嘧啶 類化合物時(shí)，發(fā)現(xiàn)乙胺嘧啶能選擇性地同瘧原蟲的二氫葉酸還原酶（ DHFR）結(jié)合，阻斷四氫葉酸的合成，從而干擾了瘧原蟲體內(nèi)的生物合成，產(chǎn)生較好的預(yù)防瘧疾作用。 抗菌增效劑 R = S C H 3O C H 3O C H 3美 替 普 林 溴 莫 普 林 R = C H 2 B rO C H 3O C H 3四 氧 普 林 R = C H2 O C H 2 C H 2 O C H 3O C H 3O C H 3NNN H 2RN H 2C H 2抗菌增效劑 R = S C H 3O C H 3O C H 3美 替 普 林 溴 莫 普 林 R = C H 2 B rO C H 3O C H 3四 氧 普 林 R = C H2 O C H 2 C H 2 O C H 3O C H 3O C H 3NNN H 2RN H 2C H 2R = S C H 3O C H 3O C H 3美 替 普 林 溴 莫 普 林 R = C H 2 B rO C H 3O C H 3四 氧 普 林R = C H 2 O C H 2 C H 2 O C H 3O C H 3O C H 3NNN H 2RN H 2C H 2美替普林 R = S C H 3O C H 3O C H 3美 替 普 林 溴 莫 普 林 R = C H 2 B rO C H 3O C H 3四 氧 普 林R = C H 2 O C H 2 C H 2 O C H 3O C H 3O C H 3NNN H 2RN H 2C H 2甲氧芐啶 R = S C H 3O C H 3O C H 3美 替 普 林 溴 莫 普 林 R = C H 2 B rO C H 3O C H 3四 氧 普 林R = C H 2 O C H 2 C H 2 O C H 3O C H 3O C H 3NNN H 2RN H 2C H 2溴莫普林 R = S C H 3O C H 3O C H 3美 替 普 林 溴 莫 普 林 R = C H 2 B rO C H 3O C H 3四 氧 普 林 R = C O C H2 C H 2 O C H 3O C H 3O C H 3NNN H 2RN H 2C H 2四氧普林 ? 在研究乙胺嘧啶的構(gòu)效關(guān)系時(shí)，合成了一系列乙胺嘧啶的類似物。其中一部分是將嘧啶環(huán) 5位上的 4氯苯基置換成芐基衍生物，這些衍生物對(duì)細(xì)菌的二氫葉酸還原酶均表現(xiàn)出或強(qiáng)、