【正文】 第 四 章 毒性機制（ mechanisms of toxicity） 研究毒性機制應(yīng)明確以下幾點 ： ? 毒性效應(yīng)是由毒物引起正常細(xì)胞發(fā)生生理和生化改變的結(jié)果． ? 毒性效應(yīng)的程度除毒物本身外，還與劑量及靶部位有關(guān)． ? 靶組織和靶器官具有代償能力，可超常發(fā)揮解毒功能． ? 毒效應(yīng)包括一般毒性效應(yīng)和特殊毒性效應(yīng)研究 研究中毒機制步驟： ? 找出靶器官、靶組織 ? 進(jìn)一步找出受損的細(xì)胞、亞細(xì)胞 ? 分子水平： DNA、 RNA或蛋白質(zhì) 復(fù)雜的毒性機制可涉及多個層次和步驟，毒物被轉(zhuǎn)運到一個或多個靶部位，毒物或代謝產(chǎn)物與內(nèi)源性靶分子相互作用．毒物引起的靶分子結(jié)構(gòu)改變或功能紊亂超過修復(fù)能力或修復(fù)本身障礙時，即產(chǎn)生毒性效應(yīng)機制毒理學(xué)（ Mechanistic toxicology） 主要研究化學(xué)物對生物體產(chǎn)生毒性作用的細(xì)胞、生化和分子機制，為建立敏感、特異的預(yù)測試驗，安全性評價與管理、安全性化學(xué)物（或藥物）的設(shè)計與生產(chǎn)以及疾病的診斷和治療提供科學(xué)依據(jù)。 機制毒理學(xué)研究成果在應(yīng)用毒理學(xué) （ Applied Toxicoloyg）領(lǐng)域的主要用途： ? 證實與人類直接相關(guān)的實驗動物中所觀察到的損害作用（ .,cancer, Birth defects）． ? 驗證可能與人類無關(guān)的發(fā)生于實驗動物中的有害效應(yīng)（ ., Organophosphate insecticide inhibition of acetylcholinesterase 。 Artificial sweetener saccharin to cause bladder cancer in rats）． ? 設(shè)計和生產(chǎn)較為安全的化學(xué)物以及合理治療化學(xué)中毒和臨床疾?。?., Thalidomide）． ? 進(jìn)一步加深對生理學(xué)、藥理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、生物化學(xué)等基礎(chǔ)學(xué)科的了解（ .,Tetrodotoxin）． 化學(xué)毒物吸收、分布、代謝、排泄與靶分子相互作用細(xì)胞功能失調(diào)、損傷細(xì)胞修復(fù)功能失調(diào)毒性1133422第一節(jié) 外源化學(xué)物的增毒與終毒物的形成 終毒物：是指與內(nèi)源靶分子（如受體、酶、DNA等）反應(yīng)或嚴(yán)重地改變生物學(xué)（微）環(huán)境，啟動結(jié)構(gòu)和（或）功能改變而表現(xiàn)出毒性的物質(zhì)． 終毒物在其作用位點的濃度及持續(xù)時間決定了毒效應(yīng)的強度增毒（ toxication）或代謝活化（ metabolic activation）：外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化命名其毒性增強，甚至可產(chǎn)生致畸、致癌效應(yīng)的過程 ． 增毒過程主要是使外源化學(xué)物轉(zhuǎn)變?yōu)椋? ? 親電物（ electrphiles） ? 自由基（ free radicals） ? 親核物（ nucleophiles） ? 氧化還原性反應(yīng)物 （ redoxactive reductants） 表4 —1 終毒物的來源及類型原外源化合物作為終毒物鉛離子河豚毒素T C D D異氰酸甲酯H C NCO外源化合物的代謝物作為終毒源苦杏仁苷 H C N砷酸鹽 亞砷酸鹽氟乙酰胺1 ，2 亞乙基二醇氟檸檬酸草酸，乙二酸己烷 2 ，5 己二酮乙酰氨基酚 N —乙?！狿 苯醛亞胺C C 1 C C 1 O OC C 1 O OC C 1 O OC C 1 O O苯并（a ）芘（B P ）苯并（a ）芘（B P ）活性氧或活性胺作為終毒物過氧化氫敵草快 ，阿霉素，呋喃妥英百草枯4 3333B P 7 , 8 二醇 9 , 1 0 環(huán)氧化物B P 自由基陽離子C r F e M n N i（V ） （11 ） （11 ） （11 ）， ， ，O + N O2羥基自由基過氧亞硝基（H O ）（O N O O ）內(nèi)源化合物作為終毒物磺胺類藥物 清蛋白結(jié)合的膽紅素 膽紅素不飽和脂肪酸不飽和脂肪酸不飽和脂肪酸脂質(zhì)過氧自由基脂質(zhì)烷氧自由基4 羥基壬醛HO 蛋白質(zhì) 蛋白羥基? 親電物的形成（ formation of electraophiles） 親電物（ electrophiles）：是一類缺少電子而使整個分子部位或全部帶正電的物質(zhì)． 親電物可與含電子的親核物共享電子對而產(chǎn)生中毒反應(yīng)，常常是外源化學(xué)物經(jīng) Cyp450或其他酶氧化成酮、環(huán)氧化物、不飽和酮和醛、醌和酰鹵化物等物質(zhì)． 陽性親電物常由化學(xué)鍵斷裂而形成 ． ? 自由基形成 （ formation of free radicals） 自由基（ free radicals）：是指獨立游離存在的帶有不成對電子的分子、原子或離子． 自由基通過接受或失去一下電子，或由化合物的共價鍵發(fā)生均裂而形成． 特點： 具有順磁性． 化學(xué)性質(zhì)十分活潑． 反應(yīng)性極高，半減期極短，作用半徑短． （一）自由基的類型（ types of free radicals） ? 活性氧（ reactive oxygen species, ROS）：一類化學(xué)性質(zhì)活潑的含氧功能基團(tuán)的物質(zhì)。 ? 單線態(tài)氧、 ? 超氧陰離子自由基（ O2.）、 ? 羥基自由基（ .OH）、 ? 過氧化氫（ H2O2）、 ? 臭氧（ O3） ? 氮氧化物（ NOX）、次氯酸（ HClO） (二 ) 自由基的來源（ sources of free radicals） ? 生物系統(tǒng)產(chǎn)生的自由基 ? 胞漿中的小分子：自氧化促使氧還原，產(chǎn)生氧自由基 ? 胞漿蛋白質(zhì)：黃嘌呤氧化酶 xanthine oxidase、dopamineβhydroxylase、 Damino acid oxidase、and fatty cayl CoA oxidase 均可產(chǎn)生 ROS ? 膜酶活性： lipoxygenase、 cycloxygenase ? 吞噬細(xì)胞的吞噬過程及呼吸爆發(fā)（ respiratory burst） ? 過氧化酶體 ? 線粒體電子傳遞過程能生成 ROS ? 微粒體電子傳遞系統(tǒng) ? 親核物的形成（ formation of nucleophiles）是毒物活化作用較少見的一種機制 .硒化氫是由亞硒酸鹽與谷胱甘肽或其他巰基反應(yīng)形成的一種強親核物 ? 一、氧化還原活性還原劑的形成 formation of redoxactive reactants硝酸鹽 腸道細(xì)菌還原 亞硝酸酯或硝酸酯 谷胱甘肽 亞硝酸鹽 高鐵血紅蛋白 最活潑的代謝物是缺電子的分子或分子片段，如親電子物或中性物，或 陽性物 234。多數(shù)親核物需轉(zhuǎn)化成親電子物后才能反應(yīng) 帶一個多余電子的自由基 HOOH的斷裂，形成中性 OH而產(chǎn)生毒性作用 五、解毒（ detoxication） 解毒（ detoxication）：是指通過生物轉(zhuǎn)化而將終毒物排除，或者阻止毒性產(chǎn)物形成的過程 在某些情況下，解毒可能與中毒競爭同一化學(xué)物根據(jù)毒物化學(xué)性質(zhì)，解毒途徑可分為： 無功能基團(tuán)毒物的解毒（ detoxication of toxicants with no function groups） 234。親核物的解毒（ detoxication of nucleophiles）：一般通過在親核功能基團(tuán)上的結(jié)合反應(yīng)來解毒如羥化的化合物通過硫酸化作用、葡萄糖醛酸化作用。 無功能基團(tuán)化學(xué)物（苯和甲苯） +功能基團(tuán)（羥基和羧基） 含功能基團(tuán)產(chǎn)物 +內(nèi)源性酸如葡萄糖醛酸、硫酸或氨基酸 不活潑的、高度親水的有機酸排出體外 C y P 4 5 0轉(zhuǎn)移酶親核物的解毒（ detoxication of nucleophiles）：一般通過在親核功能基團(tuán)上的結(jié)合反應(yīng)來解毒如羥化的化合物通過硫酸化作用、葡萄糖醛酸化作用。 親電物的解毒（ detoxication of electrophiles）一般親電性毒物的解毒是通過與巰基親核物谷胱苷肽共軛結(jié)合而解毒，此類反應(yīng)可自發(fā)產(chǎn)生或由谷胱甘肽 硫轉(zhuǎn)移酶協(xié)同進(jìn)行，金屬離子如 Ag2+、Cd2+、 Hg2+和 CH3Hg離子很容易與谷胱甘肽反應(yīng)而解毒。 自由基解毒（ detoxication of free radicals） 沒有任何一種酶能排除 HO唯一有效的抗 HO的方法是防止其產(chǎn)生，可通過兩個反應(yīng)即將 O2先轉(zhuǎn)化成HOOH，再將 HOOH轉(zhuǎn)化成水。 蛋白質(zhì)毒素解毒（ detoxication of protein toxins）：細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶參與有毒多肽的失活。 六、解毒過程失效（ when detoxication fails） ? 毒物可能使解毒過程失效，終毒物蓄積 ? 偶爾可見某種具有反應(yīng)活性的毒物使解毒酶失活 ? 某些結(jié)合反應(yīng)可被逆轉(zhuǎn) ? 有時解毒過程產(chǎn)生潛在的有害副產(chǎn)物 第二節(jié) 終毒物與靶分子的反應(yīng) （ reaction of ultimate toxicant with the target molecule） 一、靶分子的屬性（ attributes of target olecules） ? 理論上所有內(nèi)源性化合物都是毒物潛在的靶標(biāo)。 從典型意義上講，毒性是由終毒物與靶分子的反應(yīng)所介導(dǎo)的一系列繼發(fā)生化過程，導(dǎo)致在不同生物學(xué)組織結(jié)構(gòu)水