【正文】 的異體細胞組織成分等。 2. 水痘疫苗： 水痘 (Varicella， Chickenpox)是由水痘帶狀皰疹病毒所引起的急 性傳染病，以較輕全身癥狀和皮膚粘膜上分批出現的斑疹、丘疹、水痘和痂疹為特征。本病多見于小兒，傳播性極強，主要通過飛沫或接觸傳播，并發(fā)癥有繼發(fā)性細菌性感染、水痘腦炎、原發(fā)性水痘肺炎等， 易感人群接觸病毒后發(fā)病率高達８０－９０％。兒童感染后表現為水痘，成年人還可表現為帶狀皰疹，孕婦感染后可使胎兒發(fā)育不全、早產、流產、死胎等。 近年來美國報道了水痘患兒并發(fā)甲組鏈球菌感染 (GAS)，病情嚴重，病死率較高，嚴重影響正常人的生活。病原體是水痘帶狀皰疹病毒 (Varicellazoster 病毒 VZV)為雙鏈 DNA 皰疹病毒，在外 界環(huán)境中生存能力很弱，能被乙醇滅活，一次患病可獲終身免疫。 據了解，中國是水痘流行最嚴重的國家之一。有關統(tǒng)計資料顯示，中國七歲以下學齡前兒童約 億人，每年新生兒約有2021萬人，絕大部分屬于易感人群。目前對這種病毒引起的水痘帶狀皰疹尚無特效治療藥物，所以預防顯得尤為重要，目前唯一有效預防和控制水痘－帶狀皰疹病毒感染的措施就是接種水痘減毒活疫苗 。 日本的研究人員 Michiaki Iakahashi 3 歲日本男孩血液中成功分離水痘病毒 (Varicella Virus)，用不同的人或動物體 細胞傳代減毒，成弱毒的 Varicella Virus 并在兒童上試驗 項目 可行性研究報告 6 1981 年取得成功，命名為“ Oka ”株。采用這株病毒用于疫苗生產，疫苗的商品名為“ Varivax”。 1994 年 2 月美國 FDA 證實該疫苗是安全有效的。該疫苗 含有一個免疫劑量， 12 月 ~12 歲兒童一劑量，13 周歲以上用 2 個劑量，其中間隔 6~10 周，接種 6 周后血清陽轉率大于 98%， 13 歲以上免疫 2 劑后陽轉率可達 100%，暴露于自然水痘感染 72 小時內仍可通過免疫獲得保護性。 凍干減毒水痘活疫苗 (Freeze Dried Chickenpox Vaccine (live))采用水痘帶狀皰疹減毒株病毒接種于人二倍體細胞，經培養(yǎng)后收獲病毒液，加保護劑凍干而成，每劑量能達到 103 個 PFU 的病毒量。國內目前有長春和上海生研所已經生產上市。水痘疫苗的生產工藝大致是： Oka 株水痘毒種第 28 代至 38 代內的病毒接種于已長滿單層的MRC5 細胞， 37 度培養(yǎng) 23 天，待出現病變特異性細胞病變，收集感染細胞，加入適量含保護劑的疫苗液成原液， 30 度以下凍融，經超聲破裂細胞， 4000~6000rpm 離心 30 分鐘，再經過濾澄清取上清液即為半成品，檢定合格的半成品 合并后分裝、凍干成成品。 國產水痘減毒活疫苗均采用轉瓶培養(yǎng)，穩(wěn)定性差。我公司在研發(fā)的凍干水痘減毒活疫苗，系采用目前 WHO 推薦使用的病毒株 Oka 株水痘毒種，接種于已長滿單層的靜止培養(yǎng) MRC－ 5 株人二倍體細胞，待出現病變后換液成疫苗維持液，繼續(xù)靜止培養(yǎng)，待病變達 80%以上時，凍融破碎細胞，經澄清后加入保護劑凍干而成，在有效期內每劑量能達到 200 個 PFU 的病毒量以上。 3. 流腦 A+C+W135+Y 四價聯合疫苗： 項目 可行性研究報告 7 流行性腦脊髓膜炎（簡稱流腦）是由腦膜炎奈瑟氏菌所引起的一種急性呼吸道傳染病，具有侵害人群廣、起病急、病情發(fā) 展快和病死率高的特點 ,危害極其嚴重。流腦發(fā)病季節(jié)性很強，一般 11 月開始，至 34 月份達到流行高峰。同時該病流行的地域分布極廣，幾乎遍及各大洲。流腦在任何年齡均可發(fā)病 ,主要侵害對象為 15 歲以下的兒童及青壯年，由于嬰幼兒流腦發(fā)病率高 ,病死率亦高 ,故應作為重點保護對象，此外成人的病死率也很高。世界衛(wèi)生組織認為某地流腦發(fā)病率超過 15/10 萬，便可認為是流行開始的信號。自 20 世紀 90 年代以來非洲國家及蒙古發(fā)生流腦流行，發(fā)病率高達 80395/10 萬人。從國外流行情況看 ,在一般交通便利的城鎮(zhèn)居民中大約每 3～ 5 年出現一次小的流行 ,8～ 10 年出現一次大的流行。 我國是流腦的高發(fā)區(qū)，國家衛(wèi)生部將其列為重點預防控制的乙類急性傳染病，近幾十年來大約經歷了數次大流行 ,如 1937～ 1938 年、1948～ 1949 年、 1959～ 1960 年、 1966～ 1967 年及 1977 年等 ,均發(fā)生過流腦大流行。華中、華南歷次流行高于東北和華北，一般非流行年發(fā)病率為 3～ 10/10 萬；小流行年為 30～ 50/10 萬；大流行年可高達100～ 500/10 萬。 2021 年底及 2021 年初我國內地除福建省、海南省和西藏自治區(qū)外，其余各省均有病例報告，其中發(fā)病前五位的省份 分別為：安徽、河南、河北、江蘇、四川。我國流腦流行主要由Ａ群腦膜炎奈瑟菌引起， C 群腦膜炎雙球菌是我國近年來新發(fā)現報告的菌群，與過去常見的 A 群流腦相比， C 群流腦毒力最強，具有易傳播、隱性感染比例高、起病急、病程進展快、可短時間內置人死亡；另一 項目 可行性研究報告 8 方面 ,目前歐洲和東南亞一些國家主要流行Ｃ群、Ｂ群和Ｙ群 ,Ｗ 135群次之 ,而Ａ群較少 ,表現出流行菌群多樣化 ,特別是近幾年 ,非州腦膜炎帶又暴發(fā)了新一輪流腦周期性流行并波及到周邊國家和地區(qū)。因對外交往頻繁 ,其他群流腦由國外傳入而引起流行的可能性較大 ,而我國一直應用Ａ群流腦多糖疫 苗 ,它的保護作用是群特異性的 ,對其他群流腦菌幾乎沒有免疫力。一旦有傳染源傳入 ,易于引起局部暴發(fā)流行。流腦流行菌群在我國正在發(fā)生變化。“ A+C 腦膜炎球菌多糖疫苗”對我國流腦疫情的預防和控制發(fā)揮了重要作用。但是，由于腦膜炎球菌的流行菌群與菌型可以發(fā)生變遷，流腦的其它主要菌群 W13Y 隨時都有可能進入我國引起流行。 由于腦膜炎雙球菌感染者眾多，傳播途徑容易實現。接種流腦疫苗是控制流腦最經濟、最有效的手段。根據近年來流腦的發(fā)病特點，15 歲以下兒童必須接種流腦疫苗，且接種率應達到 85%以上，才能穩(wěn)定的流腦人群免疫屏 障。我國從 1984 年起就開始給兒童接種流腦疫苗，生產 A 群流腦疫苗的主要是北京生物制品研究所、上海生物制品研究所、武漢生物制品研究所和蘭州生物制品研究所，此外蘭州所自2021 年生產 A+C 群腦膜炎球菌多糖疫苗，年銷售約 2500 萬人份。我國目前已將流腦疫苗列入計劃免疫范圍，市場需要旺盛。 ACYW135 群流腦疫苗的生產企業(yè)有三家，包括浙江天元和北京綠竹 2021 年開始上市銷售，另一家是華蘭生物，近期剛獲得生產批文。 2021 年全國共批簽發(fā) ACYW135 群流腦疫苗 578 萬人份，而 2021 上半年就已經批簽發(fā) 881 萬人份，市 場需求旺盛。 項目 可行性研究報告 9 A+C+W135+Y 四價多糖疫苗的研發(fā)成功對于我國有效的控制流腦流行，保障我國經濟建設的穩(wěn)步進行和人民的生命健康具有深遠的意義，為社會重大需求。同樣，也將具有巨大的市場并能取得較好的經濟效益。本項目選用了引起流腦 A、 C、 W135 和 Y 菌群，采用細菌培養(yǎng)、甲醛滅活，并通過超速離心、超濾及層析等技術進行純化，研制四價疫苗，目前工藝研究工作已經完成，并建立了相關的質量檢定方法，疫苗安全性和免疫原性動物試驗正在進行之中。 4. HPV 疫苗： HPV 疫苗，即重組人乳頭瘤病毒（ HPV） 16/18 型二價吸附疫苗用于 預防由 HPV16 和 18 型引起的宮頸癌，該課題是公司承擔的一項國家 863 課題（課題編號： 2021AA02A227），獲得科技部資金支持 647萬元，目前項目進展非常順利，項目結束時間為 2021 年 12 月 31 日，將完成臨床前研究工作，取得中國藥品生物制品檢定所檢定合格報告，申報臨床研究。 本公司的 HPV 16/18 VLP 二價吸附疫苗項目在 2021 年被列入國家高技術研究發(fā)展計劃（“ 863”計劃，課題編號： 2021AA02A227），獲得科技部資金支持 647 萬元，項目完成時間為 2021 年 12 月 31 日。經過項目組技術人 員的積極努力地工作，取得了很大進展。通過對HPV16/18 L1 的基因進行優(yōu)化設計和人工合成基因、基因擴增與構建載體，并在昆蟲細胞 桿狀病毒和酵母菌兩種表達系統(tǒng)上進行表達，篩選出了獲得兩種表達系統(tǒng)中能夠高效表達的載體，表達后的 L1 蛋白能夠很好地組裝成病毒樣顆粒（ VLP），分離純化后的 VLP 同天然病 項目 可行性研究報告 10 毒顆粒形態(tài)上一致，相關動物試驗證明其生物學性狀和抗原性、免疫源性均較好。目前已完成了重組 HPV16/18 L1 蛋白在昆蟲表達系統(tǒng)以及酵母表達系統(tǒng)的三級種子庫制備；通過實驗室小試水平初步確定了發(fā)酵培養(yǎng)基的組成、發(fā)酵參 數和表達外源蛋白的條件；并對發(fā)酵罐或生物反應器水平對兩種表達系統(tǒng)的中試發(fā)酵工藝進行了研究。 世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計資料表明，宮頸癌是嚴重危害婦女健康的侵染性疾病，其發(fā)病率僅次于乳腺癌，居全世界女性惡性腫瘤第二位，是婦科最常見的惡性腫瘤之一，在一些發(fā)展中國家甚至居于首位。全球每年約有 50萬名婦女罹患宮頸癌，有將近 30萬名婦女死于宮頸癌，其中， 80%的死亡發(fā)生在發(fā)展中國家。據不完全統(tǒng)計，我國現有宮頸癌病人約 萬，每年約有 5 萬人死于宮頸癌，且發(fā)病率呈逐年上升、年輕化的趨勢。 1995 年 WHO 已將人乳頭瘤病毒 (human papillomavirus,HPV)感染確定為宮頸癌的致病病因，幾乎所有的宮頸癌都由 HPV 引起，高達 %的宮頸癌患者都存在 HPV 感染，其中超過 2/3 的宮頸癌受試者由 HPV 16 型和 18 型引起。 人乳頭瘤病毒 (HPV)疫苗市場上喧囂很久的兩支藥都是具有市場統(tǒng)治潛力的藥物。一是美國默克公司的 Gardasil，一是 GSK（葛蘭素史克）公司和 MedImmune 公司合作的 Cervarix。這 2 個藥都可以有效防治外生殖器疣和宮頸癌，作用原理和作用方式類似，開發(fā)進程從時間上看也非常接近，因而兩支藥的競爭態(tài) 勢非常激化，該類疫苗作用顯著。導致子宮頸癌的主要因素是 HPV16 和 HPV18 病毒，而默克的疫苗 Gardasil 和 GSK 的 Cervarix 都是針對這兩種類型進行防范 ,他 項目 可行性研究報告 11 們幾乎同時著手研發(fā) ,遵循的原理也幾乎相同 ,競爭態(tài)勢格外激烈。默克的 HPV 疫苗商品名為 “Gardasil” ，能夠預防 1 1 11 型HPV 病毒。面對默克的領先優(yōu)勢， GSK 公司的 Cervarix 一直以來只是二價疫苗 ,完全針對子宮頸癌。 GSK 的 Cervarix 對其它 HPV 類型也有效果 ,甚至還比 Gardasil 多了 5 種類型。至少在適用范圍上 ,GSK 和默克站在了同一水平線。 2021 年 6 月 1 日，默克公司的 HPV 疫苗“ GARDASIL”首先墨西哥獲批上市， Gardasil 將由默克公司和賽諾菲 安萬特公司（ sanofiaventis）的合資企業(yè) SanofiPasteurMSD 公司推廣銷售，該疫苗注射三次的價格大約為 360 美元。到目前為止， Gardasil 在80 個國家得到了批準，并已經在近 60 個國家上市。加德西 Gardasil已經發(fā)展成為一個 “ 重磅炸彈 ” 級的產品， 2021 年第 3 季度的銷售額為 億美元。預計默克公司的 Gardasil 直接銷售收入（不包 括在歐洲與賽諾菲合作銷售的部分）今年將達到 16 億美元， 2021 年將達到 20 億美元，到 2021 年將達到 29 億美元。 英國 GSK 公司生產的同類疫苗 Cervarix 的研制過程和作用機理同“ Gardasil”一樣，不同的是，它只針對 HPV16 和 HPV18 型病毒免疫，并且，添加在其中的一種特殊化學物質能夠使免疫期得到延長。2021 年 5 月，該疫苗在一個重要市場獲得了其首個市場授權，澳大利亞的藥品管理局（ TGA）批準用于 1045 歲的女性，預防 16 型和18 型人類乳頭狀瘤病毒導致的 宮頸癌 和癌前病變。這是全世界首次在 26 歲以上的婦女批準 宮頸癌 疫苗的明確適應癥。接下來就在其它 項目 可行性研究報告 12 國際市場取得了授權。已經在 45 個國家獲得了批準，包括有 27 個成員國的歐盟。預計 08 年也將得到美國 FDA 的批 準上市。 目前我國對于宮頸癌的防治主要依靠早診早治，屬于二級預防。治療宮頸癌的傳統(tǒng)方法是手術和放療，對中晚期宮頸癌的化療和手術治療效果很不理想。宮頸癌的復發(fā)率較高且治療費用也高。因此，研制高效、廉價的 HPV 疫苗，采用特異性的免疫接種方法預防和治療HPV 感染及其所引起的惡性病變，對預防和治療宮頸癌有著十分重要的意義。 Gardasil 與 Cervarix 都已經在我國申請臨床研究，而國內HPV 疫苗的研究尚未進入臨床前研究階段，預計 3～ 5 年后才能上市。HPV 疫苗作為女性的疫苗，同樣也可以用于男性，男性感染 HPV 雖不會 致癌，但是可能傳染給女人，使得后者發(fā)展為子宮頸癌，因此接種疫苗的最適合人群是十幾歲到三十歲以下的年輕男性和女性，因為這部分人群正處于ＨＰＶ病毒感染的高峰期，更需要疫苗保護，對年紀較大的女性