【正文】 或記錄作為指令、工作準則。因此，文件是《規(guī)范》中軟件建設的重要環(huán)節(jié)，要做到一切有據可查?！兑?guī)范》為文件專辟一章，對文件的內容各項以及建立文件的起草、修訂、審查、批準、撤銷、印制及保管的管理制度作了規(guī)定，對制訂 文件的要求也作了規(guī)定。 第九章 生產管理。共 8條，對生產工藝規(guī)程、崗位操作法、 SOP、物料平衡、批生產記錄、生產批號、防止污染和混淆措施、工藝用水、批包裝記錄、清場記錄作了明確規(guī)定。這是《規(guī)范》的重要組成部分，強調了對工藝規(guī)程、生產記錄的嚴肅性，對其執(zhí)行提出了要求。 WHO的 GMP（ 1992 年版）將“生產和質量控制”列為第 2部分。 第十章 質量管理。共 3條，對藥品生產企業(yè)的質量管理部門的歸屬、職責以及人員、儀器設備等要素作了規(guī)定，重點對質量管理部門的主要任務和權限作了規(guī)定。大部分 國家的 GMP均規(guī)定質量管理部門為一個獨立的系統，包括檢驗和質量保證系統，有很大的權力和責任，對所有質量問題均有決定權。 WHO 的 GMP 指出：質量控制獨立 8 于生產部門是重要的。 第十一章 產品銷售與收回。共 3條，強調批銷售記錄，要求“根據銷售記錄能追查每批藥品的售出情況，必要時應能及時全部追回”。也對退貨記錄作了規(guī)定。 第十二章 投訴與不良反應報告。共 3條，規(guī)定企業(yè)應建立藥品不良反應監(jiān)察報告制度，對用戶的藥品質量投訴和藥品不良反應應詳細記錄和調查處理，特別是藥品生產出現重大質量問題時，應及時向 當地藥品監(jiān)督管理部門報告。 第十三章 自檢。共 2條，強調企業(yè)本身定期對其生產和質量管理的檢查。自檢要有記錄。 第十四章 附則。共 3條，對《規(guī)范》用語的含義作了法定的解釋。對附錄進行了說明。明確了《規(guī)范》的修訂、解釋權。明確施行日期。 七、 GMP的實施 《規(guī)范》是對整個藥品生產管理和質量管理所作的比較原則的規(guī)定。由于藥品生產涉及面很廣，在執(zhí)行中需要制定實施細則或規(guī)范指導等更為具體的規(guī)定，或者是按不同劑型提出細則要求和檢查提綱。在細則的基礎上不斷修改和完善，使《規(guī)范》成為具有先進水平和結合我國實際情況的有特色的法規(guī)。 GMP（ 1998 年修訂）附錄一至七對總則、無菌藥品、非無菌藥品、生物制品、放射性藥品、原料藥、中藥制劑實施 GMP作了補充。原國家醫(yī)藥管理局 1996 年 5月 24日印發(fā)了《粉針劑實施 GMP評審細則》、《大容量注射劑實施 GMP 評審細則》， 1997 年 6 月印發(fā)了《原料藥實施 GMP 檢查評審細則》， 1997 年 12 月印發(fā)了《片劑、硬膠囊劑、顆粒劑實施 GMP 檢查評審細則》， 1998年 3月印發(fā)了《小容量注射劑實施 GMP檢查評審細則》，對實施 GMP曾經起到了很好的補充。 《規(guī)范》的 實施在我國需要有一個過程，以逐步達到規(guī)范要求。原國家醫(yī)藥管理局在 1992 年提出的推行 GMP 的規(guī)劃就是很有成效的舉措。每個藥品生產企業(yè)也應有一個目標規(guī)劃，重點加強軟件管理，同時解決硬件的改造。按 GMP要求，生產全過程管理規(guī)范化，很重要的是確保衛(wèi)生管理規(guī)范化，有條件的企業(yè)應采用先進的生產測試設備 9 和電腦管理。 從我國基本情況出發(fā)，專家們對推行 GMP提出一些意見： （ 1）領導要重視，將宣傳 GMP納入普及法律知識活動之中，明確對消費者和企業(yè)的責任，推行 GMP 是有效的基本要求。先從 GMP“軟件”著手，建 立規(guī)范化的、科學的軟件管理系統。制藥企業(yè)可建立 GMP 教育和管理機構，把推行 GMP 和 TQM作為搞好企業(yè)基礎工作的中心環(huán)節(jié)來抓。 （ 2）樹立質量決定權。質量決定權是否樹立，從一個側面反映了企業(yè)的質量意識和道德作風，也是質量管理的支柱之一。培養(yǎng)質量意識和法制觀念，實行質量否決權。貫徹 GMP可與崗位經濟責任制相結合。 （ 3）對新建或改建的藥品生產企業(yè)和車間，必須按照 GMP規(guī)定進行設計、建筑、安裝。藥品監(jiān)督管理部門也必須按照 GMP的規(guī)定進行檢查認證，不符合國家規(guī)定的，不準生產藥品。 （ 4）有關 部門應制定有關藥品生產企業(yè)廠房、設備的改造的優(yōu)惠政策，加強原輔料生產階段的 GMP實施，加強各個工段的科學管理。對極少數已不具備生產藥品條件的藥廠，下決心關停并轉。 （ 5）藥品監(jiān)督管理部門給予符合 GMP的企業(yè)頒發(fā)證書及產品標記，醫(yī)院應優(yōu)先購用具有 GMP標記的藥品。 （ 6）有關主管部門、學術團體要做好 GMP的宣傳、普及、推廣工作，提高企業(yè)職工文化素質，培訓一支 GMP執(zhí)行、檢查的專業(yè)隊伍。 實施 GMP 是醫(yī)藥企業(yè)求生存和發(fā)展的必由之路，實施 GMP 可以從提高人員素質入手，強化培訓，做到人才優(yōu)化 ；從廠房設計或廠房改造入手，做到環(huán)境優(yōu)化；從設備選型或技術改造入手，做到技術優(yōu)化；從生產質量管理文件入手，做到管理優(yōu)化；進而全面推行 GMP，更好地實施這種保證優(yōu)質安全有效的先進的管理制度。 實施 GMP，可以保證產品質量，減少次品，提高產品信譽，加速標準化進程，強化質量意識和質量否決權；實施 GMP，可以降低產品缺陷、降低消耗定額，降低成本， 10 增加利潤，擴大銷售，補償實施 GMP 增加的短期操作費用；實施 GMP，可確定技術并合理使用技術人員，提高制藥技術與輔助工業(yè)技術應用，加強制藥工藝的研究，促進技術改造，引 進高科技，促進人才的培養(yǎng)；實施 GMP所取得的經濟效益和社會效益是有目共睹的。高質量的藥品已打入國際市場，為國家贏得信譽，為人類的健康做出貢獻。 八、 GMP認證 復習題： 何謂 GMP？ 新版 GMP標準是哪一年修訂？何時施行？ GMP的性質？推行 GMP的目的、控制要求？ 實施 GMP的意義？ GMP的基本要素？ GMP的適用范圍？ GMP的實施對象？ GMP的基本要點？ GMP共有多少章多少條？ 第二 節(jié) GMP、 TQC 和 QA 從某種意義上說， GMP是全面質量管理（ Total Quality Control， TQC）在藥品生產中的具體化。 TQC 與 GMP都是企業(yè)管理科學化、現代化的標志。兩者目的一致，都在于保證產品質量，是既有區(qū)別又有聯系的兩個概念，都具有科學化、規(guī)范化的屬性。 按 ISO/DIS84021《質量管理和質量術語》的描述， TQC是“一個組織以質量為中心，建立在全員（所有部門和所有層次的人員）參與基礎上的一種管理，其目的是使顧客滿意而長期贏利，包括本組織成員和社會的利益”。簡言 之， TQC是以質量為中心，由領導層負責，全員參與的生產、經營全過程的管理。 TQC是研究產品質量產生、形成和實現以及與其相關因素運動規(guī)律的科學。 TQC 是一套質量管理的工作體系和基本方法，就是要求全員參加質量管理，生產全過程實行質量管理，達到全面質量管理而實現提高經濟增長質量的效果。 TQC 包括 11 質量管理原理、質量設計、質量檢驗、質量經濟、質量法制、質量心理以及可靠性、標準化等內容，是指導企業(yè)提高產品質量、增強競爭力、增加經濟效益、提高企業(yè)素質的科學手段。工作體系包括了設計、研究、生產、銷售、服 務等企業(yè)生產經營活動的全過程。在這里，“全面”是相對于統計質量控制中的“統計”而言，即只用數理統計方法，是無法滿足現代產品的質量要求的，必須綜合應用多種方法，主要應用組織管理手段，系統地保證和提高產品質量?！叭妗币彩侵府a品質量所形成的全過程，而不是只注意制造過程。而質量管理的有效性應當以質量成本來衡量和優(yōu)化。廣義上的質量是指產品質量與工作質量的總和，工作質量是保證產品質量的手段，它反映了與產品質量直接有關的工作對于產品質量的保證程度。歸納上述，我們可以把 TQC的含義理解為：把專業(yè)技術、經營管理、數理統計和 思想教育結合起來，建立起貫穿于產品質量形成全過程的質量保證體系，從而經濟地生產用戶滿意的產品的全部活動，其核心是加強企業(yè)素質，提高質量、降低消耗，全面提高企業(yè)和社會經濟效益。其特點是：從過去的事后檢驗“把關”為主，轉變?yōu)橐灶A防、改進為主；從管“結果”轉變?yōu)楣堋耙蛩亍?，找出影響產品質量的各種因素，抓住主要因素，發(fā)動全員、各部門參加，運用科學管理程序和方法，使生產經營所有活動均處于受控狀態(tài)；在工作中把以分工為主，轉變?yōu)閰f調為主，使企業(yè)聯系成為一個緊密的整體。 TQC 的基本觀點可歸納為： ①為用戶服務；②以 預防為主；③憑數據說話；④實行“三全”管理?！叭笔侵溉珕T、全過程、全面質量。企業(yè)全體職工都要根據各自崗位的特點，承擔起保證和提高產品質量的職責。而企業(yè)領導是否重視和參與質量管理工作，尤為重要。在這里，“全過程”是指履行質量循環(huán)各環(huán)節(jié)的質量職能，只要其中一個環(huán)節(jié)“失控”，就會產生質量問題，它是“三全”管理的核心。全面質量包括了產品質量和工作質量。 TQC的基本工作方法是 PDCA循環(huán)，或者說是質量管理工作循環(huán)，按照計劃（ plan，P）、執(zhí)行（ do， D）、檢查（ check， C）和處理（ action， A）四個階段的順序不斷循環(huán)進行質量管理的一種方式。 12 GMP 是對藥品生產過程中各環(huán)節(jié)、各方面實行嚴格監(jiān)控而提出的具體要求。企業(yè)和部門的生產技術活動都要有機地組織起來，注意經常研究，采取必要的良好的質量監(jiān)控措施，形成和完善藥品生產的質量保證體系。國內有家制藥廠總結了一套主要的七個保證體系： ①生產工藝保證體系；②物質動力保證體系；③水電儀表保證體系；④倉儲運輸保證體系；⑤質量檢驗保證體系；⑥試驗研究保證體系；⑦全員培訓保證體系。 TQC 是一切用數據說話， GMP 要一切有據可查。 TQC 貴在一個“全”字， GMP貴在一個“嚴”字。共同的特點是“優(yōu)”字，都是使藥品質量搞好，為了保證用藥安全有效。 TQC是 GMP的指導思想， GMP是 TQC的一個實施方案。 質量保證（ Quality Assurance， QA）是質量管理的精髓。關于 QA曾有各種誤解，例如檢查從嚴就是 QA，實行“三包”就是 QA 等。隨著 TQC 的進展才認識到嚴格的質量檢驗僅僅是 QA的第一步，嚴格的檢驗和實行“三包”是 QA的內容之一，但只靠這些是達不到 QA 的。 什么是 QA？中國質量管理協會的定義是：“企業(yè)為用戶在產品質量方面提供的擔保，保證用戶 購得的產品在壽命期內質量可靠?！泵绹|量管理協會（ ASQC）則將 QA定義為：“ QA 是以保證各項質量管理工作實際地、有效地進行與完成為目的的活動體系”。著名的質量管理權威、美國的質量管理專家朱蘭（ ）博士認為：“ QA是對所有有關方面提供證據的活動這些證據是為了確立信任所需要的，表明質量職能正在充分地貫徹著?！庇纱丝梢?， QA 不僅僅是對用戶提供擔保，更重要的是企業(yè)在用戶中的信譽。 QA對企業(yè)內部來說是全面有效的質量管理活動；對企業(yè)外部來說則是對所有的有關方面提供證據的活動。 從上述 QA的含義 來看， QA 與 GMP的精神實質是完全一致的。對制藥企業(yè)來說，GMP 正是對所有的有關方面提供證據的活動表明質量職能正在充分地貫徹著。如美國的 cGMP（ c 為 current，意為最近的，現行的）要求：“所有生產、監(jiān)控管理、銷售記錄在整個銷售期間至少應保存到失效期后一年，以便查閱?！本褪翘峁┳C據的一種方法。作為藥品生產如果不實施 GMP，不僅國家有關的法律法規(guī)的不允許，而且必將在用戶 13 中失去信譽，在激烈的市場競爭中被淘汰，因此實施 GMP是直接關系到企業(yè)的生存與發(fā)展的大問題。事實上，一個制藥企業(yè)的 GMP如果真正達到一定的水 平，為國家質量認證機構認可，就會成為企業(yè)和產品的“金字招牌”，成為其產品通往世界的“通行證”。GMP給人們以信賴。當然， QA在內容和任務上比 GMP要廣泛得多，它包括從市場調查的 QA 到提供銷售、服務的 QA。而 GMP“不禁止在生產藥品時采用更好、更有效的方法”，鼓勵采用新技術，可以說 GMP是制造過程的 QA，同時 GMP強調“要有銷售記錄的管理系統以便于查出銷售的具體批號和追回”，“建立申訴檔案”等。國外藥廠設 QA 經理。 我們這里借助兩個圖解來弄清 GMP 與 QA、 QC的關系，以及 QM、 QA、 QC、 QS四個概念 的關系。 （ 1） GMP 與 QA、 QC的關系。 QA的主要工作是指文件制訂審查、監(jiān)督和成品簽發(fā)。質量控制（ Quality Control， QC）是指微生物學、物理學和化學檢定等。 QA 和 QC同屬于質量體系（ Quality System， QS）。國外藥廠的 QC實驗室中，方法驗證、儀器校正過程的標準操作規(guī)程（ SOP）、規(guī)范化的實驗記錄、文件管理與計算機化已成為必須實施的通則。強調測試方法的專屬性、精度與靈敏度，失敗記錄與驗證等。 GMP與 QA、 QC的關系是： QA包括 GMP， GMP包括 QC（圖 1）。 QA是 GMP+設計及開發(fā)。 （ 2） QM、 QA、 QC、 QS 四個概念關系。此處借助于企業(yè)質量管理和質量保證的標準系列 GB/T19000中幾個概念關系圖來進行分析