【正文】 共七十七頁。,這些作用的基礎(chǔ)與其增強GABA介導(dǎo)的突觸抑制作用有關(guān)，如: 1. 苯二氮類(benzodiazepines)和苯巴比妥(phenobarbital)激動GABAA受體、促進GABA介導(dǎo)的氯通道開放。 2. 噻加賓(tiagabine)抑制GABA的攝取、增加突觸后膜的GABA的濃度(n243。ngd249。)。 3. 氨己烯酸(vigabatrin)抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶活性、減少GABA的滅活。,第十六頁，共七十七頁。,一些藥物的作用與阻滯離子通道有關(guān)，如苯妥英鈉phenytoin，卡馬西平carbamazepine等可通過阻滯細胞膜電壓依賴性Na+通道（valtagedependent Na+ channels），抑制(y236。zh236。)Na+的內(nèi)流而降低膜的興奮性。 此外，某些藥物如氟桂利嗪(flunarizine），phenytoin和ethosuximide的效應(yīng)可能還與阻滯Ca2+通道有關(guān)，以及抗癇靈（antiepilepsirine）與增加腦內(nèi)5HT含量有關(guān)。,第十七頁，共七十七頁。,【體內(nèi)過程】 1. 口服吸收慢而不規(guī)則，連續(xù)服用治療量需經(jīng)6～10天才能達到(d225。 d224。o)有效血藥濃度。因此，常先用phenobarbital等作用較快的藥物控制發(fā)作，在改用phenytoin的同時，一般將本藥與前用的藥合用7～10天。,苯妥英鈉 (Phenytoin, 大侖丁dilantin),第十八頁，共七十七頁。,2. 治療癲癇持續(xù)狀態(tài)時宜靜脈注射。其血漿蛋白結(jié)合率約為90％，大部分經(jīng)肝藥酶代謝為無活性的羥基苯妥英。 3. 血藥濃度的個體差異較大，因而臨床(l237。n chu225。nɡ)用量應(yīng)注意個體化。,第十九頁，共七十七頁。,Phenytoin抗癲癇和抗心律失常等作用與其對多種細胞膜如神經(jīng)細胞和心肌細胞的膜穩(wěn)定作用有關(guān)。它對高頻(ɡāo p237。n)異常放電神經(jīng)元的Na+通道具有顯著的阻滯作用，降低細胞膜的興奮性，從而能抑制癲癇病灶神經(jīng)元的高頻(ɡāo p237。n)異常放電及其放電的擴散。,【藥理作用】,第二十頁，共七十七頁。,苯妥英鈉阻斷電壓依賴性鈉通道: 電生理和放射性配基受體結(jié)合實驗證實，苯妥英鈉對于(du236。y)Na通道具有選擇性阻斷作用。治療濃度的苯妥英鈉能選擇性阻斷小鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)元和脊髓神經(jīng)元的持久高頻反復(fù)放電（sustained high frequence repetitive firing, SRF), SRF的形成是由于神經(jīng)處于高度興奮狀態(tài)，Na依賴性動作電位不斷形成的結(jié)果，其性質(zhì)與電休克驚厥相似。 苯妥英鈉主要與失活狀態(tài)的Na通道結(jié)合，阻斷Na內(nèi)流，這是苯妥英鈉抗驚厥作用的主要機制。,第二十一頁，共七十七頁。,阻斷電壓依賴性鈣通道 治療濃度(n243。ngd249。)的苯妥英鈉能選擇阻斷L和N型Ca 通道，但對哺乳動物丘腦神經(jīng)元的T型Ca通道無阻斷作用，這可能與其治療失神性發(fā)作無效有關(guān)。在較高濃度時也可抑制K+的外流, 延長動作電位時程和不應(yīng)期。 此外，高濃度時也能抑制神經(jīng)末梢對GABA的攝取和誘導(dǎo)GABAA受體增多，從而增強GABA介導(dǎo)的突觸后抑制作用。這些作用與其抑制癲癇病灶神經(jīng)元高頻放電的產(chǎn)生及其擴散有關(guān)。,第二十二頁，共七十七頁。,1. 抗癲癇 是常用的抗癲癇藥，對癲癇大發(fā)作、單純部分性發(fā)作和對精神(jīngsh233。n)運動性發(fā)作療效較好，但對小發(fā)作無效或甚至加重。 2. 治療外周神經(jīng)痛 用于治療三叉神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和坐骨神經(jīng)等神經(jīng)性疼痛。其中對三叉神經(jīng)痛療效較好，使疼痛明顯減輕，發(fā)作次數(shù)減少。 3. 抗心律失常,【臨床(l237。n chu225。nɡ)應(yīng)用】,第二十三頁，共七十七頁。,1．局部刺激 口服可引起厭食、惡心、嘔吐和腹痛等癥狀；靜脈注射可發(fā)生靜脈炎。 2．齒齦增生 多見于兒童和青少年，發(fā)生率約20％，一般停藥3～6個月后可自行消退。 3．神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 量中毒(zh242。ng d)出現(xiàn)為眩暈、共濟失調(diào)、精神錯亂或昏迷等。,【不良反應(yīng)】,第二十四頁，共七十七頁。,4．血液系統(tǒng)反應(yīng) 抑制folinic acid的吸收并加速其代謝，以及抑制二氫葉酸還原酶活性，長期用藥可致巨幼紅細胞性貧血。 5．骨骼系統(tǒng)反應(yīng) 誘導(dǎo)肝藥酶而加速Vit.D代謝，可致低鈣血癥、佝僂病樣改變和骨軟化癥。 6．過敏反應(yīng) 可發(fā)生皮疹、血小板減少、粒細胞缺乏、再生障礙性貧血。 7．其他反應(yīng) 偶見男性乳房增大、女性多毛癥等。偶致畸胎，故孕婦慎用。久服驟停可使癲發(fā)作加劇，甚至誘發(fā)癲持續(xù)(ch237。x249。)狀態(tài)。,第二十五頁，共七十七頁。,Phenytoin誘導(dǎo)肝藥酶而加速(jiā s249。)多種藥物如避孕藥的代謝和降低其藥效。 氯霉素等通過抑制肝藥酶而提高phenytoin的血藥濃度。 Phenobarbital誘導(dǎo)肝藥酶而加速phenytoin的代謝。,【藥物(y224。ow249。)相互作用】,第二十六頁，共七十七頁。,苯巴比妥 苯巴比妥(phenobarbital) 低于鎮(zhèn)靜劑量即可選擇性抑制癲癇灶的異常放電，并防止其擴散。不僅可防止驚厥的發(fā)生，還可消除先兆癥狀。 本藥對各型癲癇均有作用，其效果依次為：大發(fā)作、持續(xù)狀態(tài)＞局限性、精神(jīngsh233。n)運動性發(fā)作＞小發(fā)作。本藥特點為效果好，價格便宜，起效快(口服1～2小時)，本藥也是防止大發(fā)作(尤其兒童)的首選藥。,第二十七頁，共七十七頁。,撲米酮(Primidone，撲癇酮,去氧苯比妥) 口服后吸收迅速而完全，3h血藥達峰濃度。 本藥物除小發(fā)作外對所有癲癇均有效。有時(yǒush237。)它對其它藥無效者仍有效。與苯妥英鈉合用效果更佳。對癲癇大發(fā)作療效優(yōu)于phenobarbital，但對部分性發(fā)作療效不及phenytoin和carbamazepine，對小發(fā)作無效。不宜與phenobarbital合用。 撲米酮可引起嗜睡、共濟失調(diào)等，偶可發(fā)生巨幼紅細胞性貧血、白細胞減少和血小板減少。,第二十八頁，共七十七頁。,卡馬西平 Carbamazepine 30年前開始用于治療三叉神經(jīng)痛，20年前在歐美開始用于治療癲癇。多年臨床應(yīng)用證明(zh232。ngm237。ng)，卡馬西平是一種有效的廣譜抗癲癇藥。對精神運動性發(fā)作，大發(fā)作效好（首選之一），對小發(fā)作效差。 對鋰鹽無效的躁狂癥有效，對中樞性疼痛癥（三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛）其療效優(yōu)于苯妥英納。,第二十九頁，共七十七頁。,作用機制： 與苯妥類鈉相似，治療濃度阻滯Na+、Ca++通透性，提高放電興奮閾值，也可阻止放電擴散(ku242。s224。n)，提高腦內(nèi)GABA濃度增強其抑制。 不良反應(yīng)： 頭昏、眩暈、眼球震顫，共