【正文】 q,20q[16]。而存在7的FA患兒更易發(fā)展為AML或MDS，預(yù)后極差[17]。FA患兒的免疫功能是嚴(yán)重抑制的，B細(xì)胞功能障礙可能是FA患者體內(nèi)免疫逃避，誘發(fā)腫瘤的誘因之一。Elisabeth等人于2013發(fā)表的多中心FA患兒免疫系統(tǒng)評估的文章中提到，F(xiàn)A患兒的外周總淋巴細(xì)胞計數(shù)，B細(xì)胞，NK細(xì)胞均較正常對照組明顯下降，CD3陽性T細(xì)胞、原始T細(xì)胞、調(diào)節(jié)T細(xì)胞較正常對照組有所增加。FA患兒血清中IgG, IgM明顯下降，IgA水平增高，TGFβ和IL6水平增高，sCD40L水平下降[18]。近年來，對FA相關(guān)基因的研究不斷深入，F(xiàn)ANCA突變最多見（約70%），其次為FANCC和TANGG，我中心目前已可檢測4種FA突變基因，并與臨床表現(xiàn)相符，同時，我中心也發(fā)現(xiàn)FA患者體內(nèi)存在多個FA相關(guān)基因突變的現(xiàn)象，多位點基因突變相關(guān)臨床意義有待長期觀察及大樣本研究。FA的治療效果差，中位生存年齡為2030歲，骨髓衰竭為其最常見的致死原因。造血干細(xì)胞移植(HSCT)是治療FA的唯一選擇。由于FA細(xì)胞對化療藥物（如環(huán)磷酰胺、白消安等）極為敏感，同時全身放療會嚴(yán)重?fù)p壞FA細(xì)胞，常規(guī)預(yù)處理方案會導(dǎo)致很高的病死率，所以FA的預(yù)處理方案需要選擇毒性較小的藥物如氟達(dá)拉濱，同時減少藥物劑量。然而FA導(dǎo)致的血液系統(tǒng)之外的癥狀無法通過HSCT改善，并且HSCT后實體瘤的發(fā)生率明顯增高，特別是出現(xiàn)在嚴(yán)重的移植物抗宿主反應(yīng)（GVHD）的FA患者中[19]。部分FA患兒對雄激素有效，雄激素能同時提高紅細(xì)胞、粒細(xì)胞和血小板的計數(shù)，國外某些中心對早期診斷的FA患兒行基因治療也有一定的療效，可改善患兒全血細(xì)胞減少的癥狀，但無法降低FA易感腫瘤的危險性。同時基因轉(zhuǎn)染率低，無法達(dá)到穩(wěn)定的療效。二、先天性角化不良先天性角化不良是僅次于FA的IBMFS,又稱ZinsserEngmanCole綜合癥，[20]。臨床表現(xiàn)為皮膚黏膜異常三聯(lián)征（指/趾甲營養(yǎng)不良、黏膜白斑病、皮膚網(wǎng)狀色素沉著）、進(jìn)行性骨髓衰竭及腫瘤易感性[2124]。和FA一樣，DC患兒在病程發(fā)展中易患急性白血病、頭頸部的鱗狀上皮細(xì)胞癌。DC患兒死亡的主要原因是骨髓衰竭[25]。肺部纖維化也是DC患兒常見的并發(fā)癥。伴有HoyeraalHreidarsson綜合征或Revesz綜合征的DC患兒臨床表現(xiàn)較重，前者常伴有小腦發(fā)育不良，骨髓衰竭出現(xiàn)較早，后者見于有雙側(cè)視網(wǎng)膜滲出性病變的小齡患兒。DC較FA發(fā)病晚，平均發(fā)病年齡為14歲，DC患兒早期臨床表現(xiàn)往往缺失或不明顯，僅僅表現(xiàn)為再生障礙性貧血，導(dǎo)致診斷困難。DC是一種先天性遺傳病，最常見的DC為X連鎖隱性遺傳,約占30%，也存在常染色體隱性遺傳和常染色體顯性遺傳，還有50%患兒的遺傳特性不明確[26]。目前發(fā)現(xiàn)與DC相關(guān)的致病基因定位于Xq28和3q21q28，相關(guān)突變基因主要包括DKCTERT、TERC、TINFNOPNHPC16orf57[26]。這些基因的突變導(dǎo)致端粒酶復(fù)合物活性降低，端粒酶不能發(fā)揮延長端粒的作用，最終端粒過度縮短和造血干細(xì)胞自我復(fù)制能力下降引起DC的發(fā)生。導(dǎo)致DKC1突變基因位于X染色體上，主要編碼蛋白角化不良素，迄今為止，共發(fā)現(xiàn)50多個相關(guān)突變，其中39個發(fā)生在外顯子，4個發(fā)生在非編碼區(qū)。大多數(shù)突變?yōu)閱蝹€堿基置換，主要發(fā)生在第26號和第912號外顯子，3號外顯子突變最多，已發(fā)現(xiàn)10個突變。目前30%的DC患兒中檢測到DCK1突變基因。DCK1基因突變，導(dǎo)致編碼蛋白角化不良素的功能異常，從而引起DC發(fā)病。TERC位于3號常染色體上，表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳。TERC編碼端粒酶復(fù)合物RNA成分，對端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)的結(jié)合和端粒酶的催化活性十分重要。在人類端粒酶RNA的3’端包括一個H/ACA區(qū)域，DC患者的初級成纖維細(xì)胞和淋巴母細(xì)胞的H/ACA核仁小RNA的功能不缺陷，但端粒酶活性下降，導(dǎo)致染色體端?？s短，染色體的不穩(wěn)定性增加，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，甚至轉(zhuǎn)變?yōu)榘┌Y細(xì)胞[27]。目前已發(fā)現(xiàn)40多種不同的基因突變，主要表現(xiàn)為基因的異位和點突變。余下的突變基因均位于常染色體上，TERT見于5%10%的DC患兒，表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳和常染色隱性遺傳，NOP10見于1%的DC患兒，表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳，NHP2見于1%的DC患兒，表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳，TINF2可見于15%的DC患兒，表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，C16orf57見于2%的DC患兒，表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳。染色體脆性試驗，端粒長度測定可幫助DC的篩查，盡管端?？s短在很多骨髓衰竭包括獲得性再生障礙性貧血中可以見到，但DC患兒的端粒通常較其他基本短，特別是中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，正常20歲的健康人端粒長度為78kb，而DC患兒端粒長度僅有35kb。目前DC無有效的治療手段，免疫抑制劑對DC患兒通常無效，50%70%患兒對雄激素治療有反應(yīng)，也有報道對GCSF和EPO有一過性療效。HSCT是唯一能根治的手段，由于DC患兒對化療藥物敏感，需再預(yù)處理方案上避免選擇損傷肺部的藥物，例如放療和馬利蘭。然而HSCT移植后相關(guān)肺部并發(fā)癥發(fā)病率高，遠(yuǎn)期腫瘤發(fā)病幾率高，總體預(yù)后差[28]。近期隨著DC的突變基因的研究深入，基因治療DC可有望成為徹底治愈的新手段。三、ShwachmanDiamond綜合征(SDS)SDS是以胰腺外分泌不足和骨髓衰竭為最常見的臨床表現(xiàn)。此病極為罕見，至今全球報道約300例[29,30]，發(fā)病男性多于女性，發(fā)病年齡130歲，患兒可有發(fā)育差，骨形成遲緩，胰腺功能不全。血液系統(tǒng)異常最常見表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少，約有88%100%的患者在新生兒時期即可出現(xiàn)。64%91%的患兒為間斷性，周期性發(fā)展。其次為貧血，約42%80%的患者發(fā)病時可見貧血，貧血為正色素正細(xì)胞性貧血，少數(shù)患者為大細(xì)胞性。網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)降低，4480%的患者胎兒血紅蛋白出現(xiàn)增多。24%88%的患者，可出現(xiàn)中度到重度的血小板減少。SDS的患者的骨髓造血也有不同程度的異常，紅系，粒系，巨核系可出現(xiàn)輕度病態(tài)造血，也有骨髓纖維化的報道。骨髓造血異常符合外周血象表現(xiàn)[31]。胰腺外分泌不足是SDS的特征性表現(xiàn)，主因胰泡發(fā)育不良以致胰臟功能不全，影像學(xué)可表現(xiàn)胰腺增大及脂肪占位，病理主要顯示胰臟腺泡被大量脂肪組織代替，而管道結(jié)構(gòu)相對正常。胰腺功能試驗證明胰腺分泌功能受損，多種酶分泌減少，包括脂肪酶、淀粉酶及胰蛋白酶原等，91%的患者可見血清胰蛋白酶原低，患者72小時糞便脂肪量增加，臨床癥狀表現(xiàn)為消化道吸收不良和脂肪瀉，患者對脂溶性維生素吸收障礙，導(dǎo)致營養(yǎng)不良。50%患兒胰腺功能呢可隨年齡增長而有所改善，各種酶的生成可達(dá)到正常水平，但胰腺刺激試驗仍為陽性[32]。SDS患兒免疫功能低下，對病毒、細(xì)菌及真菌感染的抵抗力下降，嚴(yán)重的敗血癥常為致死的原因。Dror等對11例SDS患兒免疫功能進(jìn)行了前瞻性的檢查，發(fā)現(xiàn)10/11例淋巴細(xì)胞總數(shù)正常，9/11例B細(xì)胞有一種或多種缺陷，包括血漿IgG降低，B淋巴細(xì)胞下降，增生及產(chǎn)生特異性抗體的能力下降。7/9例T淋巴細(xì)胞異常，包括外周血T細(xì)胞總數(shù)下降，體外增