【正文】 (防水解、霉變)。　　加熱方式：熱傳導(dǎo)、對(duì)流、熱輻射、介電等加熱，最普遍用對(duì)流加熱(簡(jiǎn)稱(chēng)對(duì)流干燥)?！　≡恚杭訜岙a(chǎn)生溫度差(熱動(dòng)力)　　A傳熱過(guò)程：物料表面?zhèn)髦羶?nèi)部?！　傳質(zhì)過(guò)程：汽化?！　二過(guò)程同時(shí)進(jìn)行，破壞固—液平衡。　　物料水份性質(zhì)：　　A平衡水和自由水(游離水)：平衡水干燥過(guò)程無(wú)法除去，與物料性質(zhì)，空氣濕度有關(guān)B結(jié)合水和非結(jié)合水：理化和機(jī)械方式(后者)結(jié)合，易除去?！　∮绊懜稍锼俾实囊蛩兀骸　恒速干燥段取決于汽化速率，可升溫降濕強(qiáng)化?！　降速干燥段取決于擴(kuò)散速率，與物料溫度和厚度有關(guān)?！　「稍锓椒ǎ骸　按操作方式分為間歇式、連續(xù)式?！　按操作壓力分為常壓式、真空式?！　按加熱方式分為熱傳導(dǎo)干燥、對(duì)流干燥、熱輻射干燥、介電加熱干燥等?！　「稍镌O(shè)備：箱式干燥器、流化床干燥器、噴霧干燥器?！　?5)其他制粒方法　　1)干法制粒：　　A*直接壓縮力使顆粒間產(chǎn)生結(jié)合力，成為片狀物后，再粉碎成所需大小顆粒的方法?！　干法制粒有重壓法和滾壓法?！　用于熱敏、易水解及壓縮易成形的藥。　　2)噴霧制粒：　　A迅速完成濃縮、干燥、制粒過(guò)程。　　B以干燥為目的叫噴霧干燥，制粒為目的時(shí)叫噴霧制粒?！　適合于熱敏性物料，制成的中空球狀粒子具有良好的溶解性、分散性和流動(dòng)性。　　(6)壓片機(jī)：有單沖壓片機(jī)和多沖旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)兩大類(lèi)?！　螞_壓片機(jī)主要由轉(zhuǎn)動(dòng)輪、沖模沖頭及其調(diào)節(jié)裝置、飼粉器三個(gè)部分組成。　　A壓力調(diào)節(jié)器：調(diào)節(jié)上沖下降的深度以調(diào)節(jié)片子的硬度?！　片重調(diào)節(jié)器：調(diào)節(jié)下沖下降的深度以調(diào)節(jié)片重?！　出片調(diào)節(jié)器：調(diào)節(jié)下沖提起的高度以將片子頂出?？住！　《鄾_旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)廣泛使用的壓片機(jī)，有19沖、33沖、55沖等多種型號(hào)，效率較高，壓力分布均勻(上、下沖同時(shí)加壓)，飼粉方式合理，機(jī)械噪音很小。目前國(guó)內(nèi)多用的33沖壓片機(jī)為雙流程，它有兩套壓輪，每付沖旋轉(zhuǎn)一圈可壓成兩個(gè)藥片，產(chǎn)量較高，雙流程旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)的沖數(shù)皆為奇數(shù)。5l沖、55沖高速壓片機(jī)效率更高，已在國(guó)內(nèi)部分藥廠應(yīng)用?！　　　、俳Y(jié)晶壓片法：流動(dòng)、可壓性好的結(jié)晶藥物，適當(dāng)粉碎、篩分和干燥，再加入適量的崩解劑、潤(rùn)滑劑即可壓成片劑?！　、诟煞ㄖ屏浩菊啤浚核幬飳?duì)濕、對(duì)熱較敏感，可壓性及流動(dòng)性差，應(yīng)用制粒的辦法加以改善，可用干法制粒的方式壓片。常先壓成大型片子，再破碎成小顆粒后壓片。　?、鄯勰┲苯訅浩悍勰┲苯訅浩乃幱幂o料，如各種型號(hào)的微晶纖維素、噴霧干燥乳糖、磷酸氫鈣二水合物、可壓性淀粉、微粉硅膠(優(yōu)良的助流劑)等。七、影響片劑成型的主要因素有：【掌】　　固體橋現(xiàn)象：壓片壓力和摩擦使顆粒熔融、重結(jié)晶、粘合劑的固結(jié)。　　固體橋的多少可影響片劑的硬度、崩解度、溶出度。　　與原輔料性質(zhì)、用量、顆粒水分、壓片壓力有關(guān)。　?。何锪系膹椥詮?fù)原率大則可壓性不好(易裂片)?！　。核幬锏娜埸c(diǎn)低(固體橋多)，片劑的硬度大。立方晶和樹(shù)枝狀晶易于成型，而鱗片狀或針狀結(jié)晶不能直接壓片(影響流動(dòng)性和可壓性)?！　。赫澈蟿┯昧吭酱笃瑒┰饺菀壮尚?可影響硬度、崩解、溶出)?！　。核诌^(guò)多會(huì)造成粘沖現(xiàn)象，一般控制在3%?！　。杭哟髩毫脱娱L(zhǎng)加壓時(shí)間可有利于片劑成型(可影響崩解)。八、片劑制備中可能發(fā)生的問(wèn)題及原因分析【掌】　　三原因：可從輔料、顆粒、設(shè)備三方面的原因分析　　　　片劑發(fā)生裂開(kāi)的現(xiàn)象叫做裂片，如果裂開(kāi)的位置發(fā)生在藥片的上部(或下部)，習(xí)慣上稱(chēng)為頂裂，它是裂片的一種常見(jiàn)形式。壓力分布的不均勻以及由此而帶來(lái)的彈性復(fù)原率的不同，是造成裂片的主要原因。另外，顆粒中細(xì)粉太多、顆粒過(guò)干、粘合劑粘性較弱或用量不足、片劑過(guò)厚以及加壓過(guò)快也可造成裂片?！　∮纱丝梢?jiàn)，解決裂片問(wèn)題的關(guān)鍵是換用彈性小、塑性大的輔料，從整體上降低物料的彈性復(fù)原率。其次依據(jù)問(wèn)題采用相應(yīng)方法解決?！　　　∑瑒┯捕炔粔?，稍加觸動(dòng)即散碎的現(xiàn)象稱(chēng)為松片。影響片劑成型的因素，都直接決定了片劑的硬度，亦即決定了片劑是否會(huì)松片?！　　　∑瑒┑谋砻姹粵_頭粘去一薄層或一小部分，造成片面粗糙不平或有凹痕的現(xiàn)象，一般即為粘沖。造成粘沖或粘模的主要原因有：顆粒不夠干燥、物料較易吸濕、潤(rùn)滑劑選用不當(dāng)或用量不足、沖頭表面銹蝕或刻字粗糙不光等，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況，查找原因予以解決?！　　　〖雌瑒┑闹亓砍鏊幍湟?guī)定的片重差異允許范圍，產(chǎn)生的原因及解決辦法是：　?、兕w粒流動(dòng)性不好，應(yīng)重新制粒或加入較好的助流劑如微粉硅膠等，改善顆粒流動(dòng)性?！　、陬w粒內(nèi)的細(xì)粉太多或顆粒的大小相差懸殊，應(yīng)除去過(guò)多的細(xì)粉或重新制粒?！　、奂恿隙穬?nèi)的顆粒時(shí)多時(shí)少，造成加料的重量波動(dòng)也會(huì)引起片重差異超限，所以應(yīng)保持加料斗內(nèi)始終有l(wèi)/3量以上的顆粒?！　、軟_頭與?？孜呛闲圆缓?，例如下沖外周與?？妆谥g漏下較多藥粉，致使下沖發(fā)生“澀沖”現(xiàn)象，必然造成物料填充不足，對(duì)此應(yīng)更換沖頭、模圈。　　　　(1)崩解機(jī)理簡(jiǎn)介　?、傩纬扇芪g性孔洞機(jī)理 片劑中含有的可溶性成分遇水后迅速溶解，形成溶蝕性孔洞。②固體橋斷裂機(jī)理　　水分滲透片劑后，“固體橋”溶解，結(jié)合力消失?！　、郛a(chǎn)氣機(jī)理 含有泡騰崩解劑的片劑遇水后產(chǎn)生CO2氣體?！　、芪蛎洐C(jī)理 崩解劑吸水膨脹，體積增大，破壞片劑的結(jié)合力?！　、轁駶?rùn)熱機(jī)理 片劑吸水濕潤(rùn)產(chǎn)生濕潤(rùn)熱，是片劑中的空氣膨脹?！　?2)影響崩解的因素　?、僭o料的可壓性：可壓性強(qiáng)片劑的孔隙率較小，透入水量少，崩解較慢?！　、陬w粒硬度：硬度小易受壓碎片劑孔隙率和孔隙徑R均小，透入水量少，崩解較慢?！　、蹓浩Γ簤毫τ笃瑒┛紫堵始翱紫稄絉較小，透入水量和距離L均小，崩解較慢?！　、鼙砻婊钚詣寒?dāng)接觸角θ大于90度時(shí)，cosθ為負(fù)值，水分不能透人到片劑的孔隙中，即片劑不能被水所濕潤(rùn)，難以崩解。加入表面活性劑，改善其潤(rùn)濕性，降低其接觸角θ，使cosθ值增大加快片劑的崩解。但易被水濕潤(rùn)的藥(θ較小)，加入表面活性劑，降低了液體的表面張力r，不利于水分的透入，因此，不是任何片劑加人表面活性劑都能加速其崩解?！　、轁?rùn)滑劑：疏水性滑潤(rùn)劑使接觸角θ增大，水分難以透入，造成崩解遲緩?！　、拚澈蟿赫澈狭Υ螅澜鈺r(shí)間越長(zhǎng)。粘度強(qiáng)弱順序：動(dòng)物膠(如明膠)樹(shù)膠(如阿拉伯膠)糖漿淀粉漿?！　、弑澜鈩旱腿〈u丙基纖維素(LHPC)和羧甲基淀粉鈉(CMSNa)的崩解效果較好?！　、嗥瑒┵A存條件：貯存環(huán)境的溫度、濕度影響，即片劑緩緩的吸濕，使崩解劑無(wú)法發(fā)揮其崩解作用，片劑的崩解因此而變得比較遲緩。　　　　片劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)未能溶解出規(guī)定量的藥物，即為溶出超限或稱(chēng)溶出度不合格，因片劑口服后，必須經(jīng)過(guò)崩解、溶出、吸收等過(guò)程，任何一環(huán)發(fā)生問(wèn)題都將影響藥物療效。對(duì)于片劑和多數(shù)固體劑型來(lái)說(shuō)，Noyes—Whitney方程說(shuō)明了藥物溶出的規(guī)律：　　dC/dt=kSCs　　dC/dt為溶出速度。k為溶出速度常數(shù)。s為溶出質(zhì)點(diǎn)暴露于介質(zhì)的表面積。Cs為藥溶解度。此式表明，藥物從固體劑型中的溶出速度與K、S、Cs成正比?！　　　?)制成藥物的微粉藥物微粉化處理，增加表面積S?！　?)制備研磨混合物藥物與水溶性輔料共同研磨，防止藥物細(xì)小粒子的聚集。　　3)制成固體分散體選用水溶性的高分子載體，使藥物以分子、離子形式分散在其中?！　?)制成吸附于“載體”的混合物將難溶性藥物先溶于能與水混溶的無(wú)毒溶劑中，再用多孔性載體將其吸附，藥物以分子狀態(tài)存在于載體中。　　　　小劑量的藥，混合不均勻和可溶性成份的遷移是片劑含量均勻度不合格的兩個(gè)主要原因。尤其當(dāng)片劑含有可溶性色素，色素遷移到顆粒的外表面，形成“色斑”。片劑含量不均勻的原因1)片重差異過(guò)大2)混合不均勻3)可溶性成分在顆粒之間的遷移九、包衣的目的和種類(lèi)【掌】　　目的：　　①控制藥物在胃腸道的釋放部位?！　、诳刂扑幬镌谖改c道中的釋放速度。　?、垩谏w苦味或不良?xì)馕??！　、芊莱?、避光、隔離空氣以增加藥物的穩(wěn)定性。　?、莘乐顾幬锏呐湮樽兓??！　、薷纳破瑒┑耐庥^?！　“碌姆N類(lèi)有二：糖衣和薄膜衣，其中薄膜衣又分為胃溶型和腸溶型兩種?！　“碌姆椒ǎ骸　L移包衣法：包括普通鍋、埋管鍋、高效鍋包衣法?？捎糜诎且禄虮∧ひ?。　　懸浮包衣法：(流化包衣法或沸騰包衣法)適用包薄膜衣。　　壓制包衣法：用壓片機(jī)實(shí)施壓制包衣，適用于包各類(lèi)衣，尤其是藥物衣(多層片)?！　∈碌牟牧吓c工序　　【掌】　?、侔綦x層：防水分入片芯。包衣材料：10%玉米朊和15%～20%蟲(chóng)膠及10%鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)的乙醇溶液，10%～15%明膠漿或30%～35%阿拉伯膠漿。　?、诎垡聦樱合饨?，用交替加糖漿和滑石粉的方法，包一層較厚的粉衣層?！　、郯且聦樱罕砻婀饣秸?、細(xì)膩堅(jiān)實(shí)。加入稀的糖漿?！　、馨猩且聦樱好烙^、識(shí)別，與包糖衣層的工序同，區(qū)別糖漿中加食用色素?！　、荽蚬猓涸黾庸鉂珊捅砻娴氖杷?。一般用四川產(chǎn)的米心蠟，常稱(chēng)為川蠟?！　　菊啤俊　?1)胃溶型即在胃中能溶解的高分子材料，適用于一般的片劑薄膜包衣，包括：①羥丙基甲基纖維素(HPMC)。②羥丙基纖維素(HPC)。③丙烯酸樹(shù)脂VI號(hào)。④聚乙烯吡咯烷酮(PVP)?！　?2)腸溶型是指在胃中不溶、腸液才溶解的高分子薄膜衣材料，包括：鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯(PVAP)、苯乙烯馬來(lái)酸共聚物、丙烯酸樹(shù)脂I、Ⅱ、Ⅲ號(hào)(甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物)。　　(3)水不溶型是指在水中不溶解的高分子薄膜衣材料，包括①乙基纖維素②醋酸纖維素?！　?4)其它輔助性的物料，如增塑劑有丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、甘油、鄰苯二甲酸二乙酯或二丁酯等，遮光劑二氧化鈦。食用色素有莧萊紅、胭脂紅、檸檬黃及靛藍(lán)等。　　十一、片劑的質(zhì)量檢查【熟】　　(一)片劑的質(zhì)量檢查項(xiàng)目：外觀性狀、片重差異、硬度和脆碎度、崩解度(壓制片崩解時(shí)限為15min，浸膏片、糖衣片、薄膜衣片為60min)、溶出度或釋放度、含量均勻度?！　。和暾鉂崳珴删鶆?，無(wú)異物，無(wú)雜斑，有效期內(nèi)保持不變。　?。喝?0片稱(chēng)重，將每片片重與平均片重比較，超出差異限度的藥片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。糖衣片、薄膜衣片應(yīng)在包衣前查片芯的重量差異，包衣后不再檢測(cè)。查均勻度的片劑，不必查片重。　?。簯?yīng)用孟山都硬度計(jì)法和羅許脆碎儀法?！　?崩解時(shí)限)：吊籃法檢查。其中壓制片(素片)為15min。包衣片(浸膏片、糖衣片、薄膜衣片)為60min(素片的4倍)。而腸溶衣片在人工胃液中2小時(shí)內(nèi)不得有裂縫、崩解或軟化等，在人工腸液中1小時(shí)內(nèi)需全部溶散或崩解并通過(guò)篩網(wǎng)?！　。喝缈诤?、咀嚼片(不查崩解度)?！　。喝?0片分別測(cè)定每片的相對(duì)含量，按《中國(guó)藥典》法檢查判斷是否合格?！　?二)片劑的包裝與貯存　　要求：密閉防潮，使用方便?！　?. 多劑量包裝：玻璃瓶、塑料瓶　　2. 單劑量包裝：泡罩式(水泡眼) 窄條式　　(三)片劑的處方設(shè)計(jì)薄膜衣材料的種類(lèi) 材料名稱(chēng)胃溶型腸溶型水不溶型增塑劑遮光劑　　羥丙基甲基纖維素HPMC√　　丙烯酸樹(shù)脂Ⅳ號(hào)，Eudrugit E 相似√　　鄰苯二甲酸醋酸纖維素 CAP　√　　丙烯酸樹(shù)脂Ⅰ號(hào)，與Eudrugit L30D相似　√　　丙烯酸樹(shù)脂Ⅱ號(hào)，與Eudrugit L100相似　√　　乙基纖維素 EC　　√　　醋酸纖維素 CA　　√　　丙烯酸樹(shù)脂Ⅲ號(hào)，與Eudrugit S100相似　√　　鄰苯二甲酸二乙酯(或二丁酯)　　　√　　甘油、丙二醇、硅油　　　√　　二氧化鈦　　壓片制備中可能發(fā)生的問(wèn)題及解決方法　　問(wèn)題原因及解決辦法　　裂片壓力分布不均勻、輔料彈性大塑性小造成彈性復(fù)原率不同。加壓過(guò)快。顆粒過(guò)干。細(xì)份太多。　　松片壓力不夠，粘合劑使用不當(dāng)，潤(rùn)滑劑使用不當(dāng)，物料彈性大?！　≌硾_粘模顆粒干燥不夠，環(huán)境濕度大，潤(rùn)滑劑使用不當(dāng)，沖頭表面銹蝕或刻字粗糙不光?！　∑夭町惔箢w粒大小不均勻，流動(dòng)性差，加料斗裝量變化，下沖升降不靈活?！　”澜膺t緩壓力過(guò)大，崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑使用不當(dāng)。　　溶出超限藥物溶解度小，溶解速度慢，片劑崩解慢，　　含量不均勻片劑重量差異過(guò)大，小劑量藥物混合不均勻，顆粒干燥時(shí)可溶性成分的第三章散劑和顆粒劑　　 粉體學(xué)　　 【熟】　　研究粉體的基本性質(zhì)及其應(yīng)用的科學(xué)?！　》垠w最基本的性質(zhì)是粒子的大小、粒度分布與形狀, 粉體的比表面積、密度、孔隙率、流動(dòng)性、潤(rùn)濕性等?！　　　　　　　?)粒子大小(粒度) 是粉體最基本的性質(zhì)，它對(duì)粉體的溶解性、可壓性、密度、流動(dòng)性等均有顯著的影響?！　?1)表示粒子大小的方法：【熟】定方向徑、等價(jià)徑、體積等價(jià)徑、有效徑、篩分徑等。　　(2)粉體粒徑的測(cè)定方法：【熟】顯微鏡法、庫(kù)爾特記數(shù)法、沉降法、篩分法等?！　。骸?00um級(jí)粒徑，一般需測(cè)200至500個(gè)粒子?！　。簯?yīng)用庫(kù)爾特記數(shù)器，將電信號(hào)換算成粒徑完成測(cè)定?！　。簯?yīng)用Stock。方程求出粒子的粒徑，適于100um以下的粒徑測(cè)定。　?。鹤钤绲姆椒?，應(yīng)用范圍在45um以上。我國(guó)工業(yè)用標(biāo)準(zhǔn)篩用“目”表示篩號(hào)，目數(shù)越大孔徑越小?！　?)粒度分布 通過(guò)粒度分布可了解粒子的均勻性?！　?是指單位重量或體積的粉體所具有的表面積。比表面積大，粒徑小，粉體的吸附性強(qiáng)?！　　　?)概念 粉體層中空隙所占的比例?！　?)分類(lèi) 粉體內(nèi)空隙率、粉體間空隙率、總空隙率　　　　1)概念 單位體積粉體的重量(質(zhì)量/體積)?！　?)粉體體積的表示：　　(1)粉體的真體積(Vt)　　(2)粉體內(nèi)部空隙的體積(V內(nèi))　　(3)粉體間空隙的體積 (V間)　　(4)粉體的充填體積(V=Vt+V內(nèi)+V間)　　3)密度的表示方法　　(1)真密度 M/Vt　　(2)粒子密度 M/(Vt+V內(nèi))　　(3)松密度(堆密度) M/V(V=Vt+V內(nèi)+V建)