發(fā)酵生產(chǎn)林可霉素項目可行性研究報告-文庫吧
2025-04-09 23:11 本頁面
【正文】 控制。除上述優(yōu)點外，該反應(yīng)器配套的軟件包Bioradar及Biostar ，同時為遠程通訊在異地進行數(shù)據(jù)傳送和分析提供了極大方便。我公司十分重視人才培養(yǎng)和產(chǎn)、學、研結(jié)合，去年分別與華東理工大學和江西師范大學簽立了關(guān)于林可霉素發(fā)酵過程的優(yōu)化、林可霉素高產(chǎn)菌株的篩選項目，經(jīng)過合作研究，有些方面取得了突破性進展，為我公司后續(xù)項目的研究打下了深厚的基礎(chǔ)。 國內(nèi)外技術(shù)發(fā)展趨勢林可霉素是于1962年從鏈絲菌(Streptomyces Lineolnensis)變異株的好氧發(fā)酵液中獲得的抗生素，、溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌及金黃色葡萄球菌的感染。特別用于嚴重厭氣菌引起的感染及金黃色葡萄球菌骨髓炎，在許多感染癥的治療中療效顯著。由于其對組織和細胞的穿透力強，應(yīng)用方便，不需做皮試。林可霉素用藥途徑較多，副反應(yīng)較少，控制感染快，是較有前途的一種抗生素。二、技術(shù)方案論述 項目的技術(shù)關(guān)鍵，包括技術(shù)難點、創(chuàng)新點 項目的創(chuàng)新點(1)基于多尺度理論下的以代謝流分析與控制為核心的發(fā)酵過程多參數(shù)相關(guān)分析方法在發(fā)酵生產(chǎn)林可霉素過程中的具體應(yīng)用傳統(tǒng)的發(fā)酵過程優(yōu)化是以經(jīng)典動力學為基礎(chǔ)、以最佳工藝控制點為依據(jù)的靜態(tài)操作方法。而多尺度微生物發(fā)酵過程優(yōu)化是以活細胞為主體的微生物發(fā)酵過程，可分為基因尺度、細胞尺度與生物反應(yīng)器尺度，是不同尺度的網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)的輸入輸出關(guān)系，存在著信息流、物質(zhì)流與能量流。其中跨尺度觀察、分析與控制是微生物發(fā)酵過程優(yōu)化的關(guān)鍵。故基于多尺度理論發(fā)酵過程優(yōu)化不僅考慮了基因水平、細胞水平微觀狀態(tài)下的生物反應(yīng)及代謝阻遏機理，而且還考慮到宏觀生物反應(yīng)器尺度對生物發(fā)酵過程的影響，把基因水平、細胞水平和生物反應(yīng)器尺度納入統(tǒng)一的系統(tǒng)，進行分析和控制。顯然這一方法與單一尺度的靜態(tài)的分析方法相比，更符合實際，能更好地解決工業(yè)化生產(chǎn)中的放大和優(yōu)化問題。（2）應(yīng)用軟件包Biostar ，通過人機界面對發(fā)酵過程的相關(guān)參數(shù)進行實時監(jiān)測和關(guān)聯(lián)分析，再結(jié)合離線測定參數(shù)進行綜合分析，找出工藝關(guān)鍵調(diào)控點，實現(xiàn)發(fā)酵過程的全面優(yōu)化我公司去年與華東理工大學生物工程中心簽訂了《基于多尺度理論發(fā)酵生產(chǎn)林可霉素的工藝優(yōu)化》合同，同時派出一批技術(shù)骨干到該校進行理論和實驗培訓，同年6月購置了FUS50L高級全自動控制發(fā)酵罐，該反應(yīng)器是由國家生化工程技術(shù)研究中心（上海）設(shè)計，由上海國強生化工程裝備有限公司組織生產(chǎn)的用于生物過程多尺度研究的新型發(fā)酵裝置，具有在線參數(shù)檢測與控制功能。同時，與該反應(yīng)器配套的軟件包（BioradarⅡ及Biostar ）具有適應(yīng)多種反應(yīng)器特點，融合多種過程理論和控制理論，便于發(fā)酵過程工藝分析和優(yōu)化操作強大功能。該裝置已先后運用于青霉素、紅霉素、金霉素、鏈霉素、鳥苷、肌苷、基因工程白蛋白、基因工程植酸酶、基因工程必特螺旋霉素等產(chǎn)品的發(fā)酵生產(chǎn)中，取得了多項成果。通過產(chǎn)、學、研充分結(jié)合，現(xiàn)在我們不但在發(fā)酵優(yōu)化理論方面有很大提高，同時在中試研究和60噸實驗罐生產(chǎn)中已將發(fā)酵水平提高到一個新的層面，將研究成果運用于生產(chǎn)，已初步實現(xiàn)了發(fā)酵工藝的優(yōu)化。（3）發(fā)酵液流場的模擬、60噸罐攪拌與進氣結(jié)構(gòu)的改造和工藝的動態(tài)優(yōu)化相結(jié)合發(fā)酵過程放大困難的原因就在于放大時不可能同時做到幾何相似、流體運動學相似和流體動力學相似。在小試研究中，當某一個對生產(chǎn)產(chǎn)生影響的重要因素沒有被觀察到，而這個因素恰恰在放大時成為關(guān)鍵因子時，就會造成整個發(fā)酵過程的失敗。為此，在發(fā)酵過程放大研究時，要在以代謝流分析與控制為核心的發(fā)酵實驗裝置上進行研究，由此可在放大的設(shè)備上得到完全相同的反映代謝流等生理數(shù)據(jù)的變化曲線。以上工作還只是生理代謝參數(shù)相似的放大原則，并不足以確定大型發(fā)酵罐的幾何結(jié)構(gòu)和動力結(jié)構(gòu)等設(shè)計參數(shù)。因此，將放大規(guī)模的狀態(tài)參數(shù)轉(zhuǎn)化為操作或設(shè)計參數(shù)還需要一個研究過程。 如何在放大的罐體上實現(xiàn)相同代謝流參數(shù)的效果，需要生物學、化學工程、機械制造、傳感技術(shù)、計算機控制技術(shù)的綜合利用。 （4）將傳統(tǒng)的和現(xiàn)代的菌種選育方法充分結(jié)合，進行林可霉素高產(chǎn)菌株的篩選 2005年10月，我公司與江西師范大學簽訂了《林可霉素高產(chǎn)菌株的篩選》合同，同時派出技術(shù)骨干到該單位實驗室進行全程跟蹤實驗，創(chuàng)新點集中在以下幾方面：（1） 三重復合誘變技術(shù)，采用三種不同的誘變方法分步處理林可霉素產(chǎn)生菌，促使林可霉素產(chǎn)生菌的DNA多基因位點發(fā)生突變，然后采用耐前體物壓力梯度篩選方法把高產(chǎn)林可霉素產(chǎn)生菌篩選出來；（2）把三重復合誘變技術(shù)和原生質(zhì)體融合技術(shù)結(jié)合篩選林可霉素高產(chǎn)穩(wěn)定菌株?，F(xiàn)已取得了良好效果，為生產(chǎn)菌種的穩(wěn)定和發(fā)酵水平的提高提供了保證。 項目的技術(shù)難點（1）動力學模型的建立有一定難度，給發(fā)酵過程優(yōu)化和放大及生物仿真造成了一定的障礙發(fā)酵過程是一個多因素、動態(tài)、非線性的復雜生化過程，由于發(fā)酵過程中酶動力學實驗研究的困難，以及發(fā)酵過程控制中某些動態(tài)數(shù)（如動力學粘度）據(jù)采集和處理的困難，使發(fā)酵工業(yè)化生產(chǎn)時，基本上不可能建立（個別特殊情況例外
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