變更研究和補(bǔ)充申請問題解答-文庫吧
2025-12-20 05:27 本頁面
【正文】 ，對于外購中間體，需要提供的不僅僅是其簡單的合成路線，更重要的是中間體的詳細(xì)生產(chǎn)工藝、過程控制及質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)等。作為藥品質(zhì)量責(zé)任主體的申報單位，應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的原料供應(yīng)商審計，從原材料開始全程監(jiān)控藥品的生產(chǎn)與質(zhì)量，對外購中間體的生產(chǎn)過程具有有效的控制管理措施，以確保原料藥的質(zhì)量。如無法獲得外購中間體的質(zhì)控信息包括生產(chǎn)過程控制信息，導(dǎo)致外購中間體質(zhì)量不能得到有效控制，應(yīng)考慮自行制備中間體。改變原料藥制備操作過程，如增加或減少萃取、酸堿中和等操作步驟，屬于幾類變更？需要進(jìn)行哪些研究？【答】對于原料藥制備過程中操作步驟的變更，應(yīng)屬于III類變更的范疇，需按照變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則中III類變更進(jìn)行相應(yīng)的研究，研究工作主要包括： 1）對變更所涉及的生產(chǎn)工藝進(jìn)行詳細(xì)的研究和驗(yàn)證；2）對變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（原料藥）進(jìn)行質(zhì)量對比研究，特別需關(guān)注變更前后中間體（原料藥）雜質(zhì)的變化情況；3）對連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進(jìn)行檢驗(yàn)；4）對變更工藝后三批樣品進(jìn)行3－6個月的加速和長期試驗(yàn)，并與變更前原料藥穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。如工藝變更涉及最后一步反應(yīng)中間體，則應(yīng)根據(jù)劑型的情況對變更前后原料藥的晶型、粒度等與制劑性能有關(guān)的物理性質(zhì)進(jìn)行比較研究。變更處方及工藝按指導(dǎo)原則需考察變更前后的溶出行為。企業(yè)原標(biāo)準(zhǔn)中無溶出度檢查項(xiàng)，僅檢查崩解時限，比較性研究時是否需要建立溶出度檢查方法并進(jìn)行對比研究？【答】 對于制劑處方和工藝變更，研究工作的重要內(nèi)容是對變更前后樣品影響體內(nèi)吸收和療效的重要項(xiàng)目進(jìn)行比較研究，對于口服固體制劑而言，對變更前后制劑的溶出行為進(jìn)行對比研究是比較性研究的重要內(nèi)容。因此，即使原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定進(jìn)行溶出度檢查，也應(yīng)參照相關(guān)技術(shù)要求建立合理的溶出度檢查方法，按照變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則附件二的要求進(jìn)行溶出行為的對比研究。這個問題涉及的是標(biāo)準(zhǔn)中沒有收載溶出度檢查方法的情況。需要注意的是，即使質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂了溶出度檢查方法，由于某些因素該溶出度方法可能存在一些需要修訂完善之處（如轉(zhuǎn)速過快，或溶出介質(zhì)體積較少而導(dǎo)致溶出度檢查條件過于劇烈，無法區(qū)分質(zhì)量存在差異的制劑溶出行為的不同），此時在進(jìn)行比較性研究工作前，還需依據(jù)相關(guān)技術(shù)要求首先對溶出度檢查方法的合理性進(jìn)行判定。1某緩釋制劑大生產(chǎn)發(fā)現(xiàn)原處方制劑的釋放度重現(xiàn)性差，生產(chǎn)工藝可控性差，無法達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)釋放度檢查的規(guī)定。因此，重新研究了緩釋制劑，從處方工藝設(shè)計、輔料選擇、制備工藝都發(fā)生較大改變，不是在原處方工藝基礎(chǔ)上的完善。對于這一補(bǔ)充申請，是否還需說明處方工藝變更的合理性？由于原處方放大生產(chǎn)不成功，是否還需進(jìn)行變更前后制劑的比較性研究？【答】變更技術(shù)指導(dǎo)原則中要求對變更前后制劑影響體內(nèi)吸收和療效的重要項(xiàng)目進(jìn)行比較研究，其前提是變更前獲得上市許可的制劑的質(zhì)量是可控的，安全性和有效性已得到充分的證明。 但是，對于這個問題中提到的情況，實(shí)際上變更前制劑的制劑質(zhì)量是不穩(wěn)定和不可控的，再選擇與其進(jìn)行比較性研究沒有意義。此時，建議考慮選擇質(zhì)量可靠的上市制劑（如進(jìn)口原研產(chǎn)品，或國內(nèi)質(zhì)量可靠的產(chǎn)品）進(jìn)行比較性研究。1變更膠囊制劑的膠囊殼供貨來源，需進(jìn)行哪些研究？【答】 這個問題看似簡單，但在實(shí)際工作中需要引起足夠的重視。不同生產(chǎn)企業(yè)的膠囊殼質(zhì)量還是存在一定差異的，一些普通膠囊殼給藥后在體內(nèi)無法崩解；還有一些腸溶膠囊殼貯藏中囊殼破裂，無法使藥物到達(dá)腸道釋放。因此，變更膠囊殼供貨來源時需注意對不同來源的膠囊殼質(zhì)量進(jìn)行認(rèn)真考察，其變更研究工作可參照處方II類變更中變更輔料型號、級別的內(nèi)容進(jìn)行。需要注意的是，如采用國外生產(chǎn)的牛源性明膠制備的膠囊殼，使用的牛不得來自局238號文中已發(fā)生瘋牛病疫情的國家。同時，在變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則后續(xù)增訂或修訂時，我們會增加這一變更情況。1注射劑的原料藥來源變更在省局備案即可，備案資料需要哪些？對于一種原料藥的變更，如果多品種、多規(guī)格使用時，是否所有相關(guān)品種和規(guī)格都要進(jìn)行穩(wěn)定性考察？【答】改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地，屬《藥品注冊管理辦法》附件4變更事項(xiàng)34，是在省局備案的補(bǔ)充申請事項(xiàng)；然而，原料藥來源變更與產(chǎn)地變更的內(nèi)涵不同，原料藥來源變更雖未列入附件4的變更事項(xiàng)，但是，其變更后可能因不同供應(yīng)商生產(chǎn)的同一原料藥所采用的生產(chǎn)工藝、使用的試劑和溶劑等的不同，導(dǎo)致終產(chǎn)品中的雜質(zhì)種類和含量會有所不同，故應(yīng)對不同供應(yīng)商的原料藥進(jìn)行質(zhì)量對比研究，考察二者是否存在質(zhì)量上的差異，以及是否會引起分析方法的變更等，同時，還要對變更前后制成的制劑的質(zhì)量進(jìn)行對比研究，控制此變更不會對產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生影響。如果原料藥來源變更后雜質(zhì)譜發(fā)生了變化，應(yīng)按照《雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行研究和控制。對于一種原料藥的變更，如果多品種、多規(guī)格使用時，所有相關(guān)品種均應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性考察，多規(guī)格可以參照《簡略穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計》進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計并進(jìn)行考察。1我公司有無菌分裝的生產(chǎn)線，按GMP要求進(jìn)行設(shè)備驗(yàn)證，環(huán)境監(jiān)測、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)，請問申報新的無菌分裝品種時是否可以借鑒已有的驗(yàn)證資料？是否需要單獨(dú)為申報新品種再做上述驗(yàn)證工作？【答】無菌分裝工藝驗(yàn)證需進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)，培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)實(shí)際上是對整個生產(chǎn)線的系統(tǒng)驗(yàn)證，包括生產(chǎn)設(shè)備、環(huán)境和人員操作等，看起來與品種的關(guān)系不大。如果進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)采用最差條件，即瓶子最大，灌裝速度最慢，人員最多，時間長于正常生產(chǎn)的時間，則可以不必進(jìn)行每個產(chǎn)品、每個規(guī)格的培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)；如果不是最差條件，則應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際情況進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。1小容量注射劑原采用“100℃流通蒸氣滅菌30分鐘”，現(xiàn)企業(yè)變更為除菌過濾+無菌生產(chǎn)工藝，請問在此基礎(chǔ)上是否可以增加流通蒸氣輔助滅菌工序？【答】對未采用終端滅菌工藝的已上市的注射液品種，應(yīng)按照二○○七年八月十日國食藥監(jiān)辦[2007]504號“關(guān)于開展注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作的通知”的要求進(jìn)行變更研究和申報。經(jīng)處方工藝研究確認(rèn)主藥對熱穩(wěn)定，應(yīng)變更為最終滅菌工藝，F(xiàn)0≥8，保證產(chǎn)品的微生物殘存概率＜106；對經(jīng)處方工藝研究確認(rèn)主藥對熱不穩(wěn)定時，則應(yīng)變更為除菌過濾+無菌生產(chǎn)工藝；如果在除菌過濾+無菌生產(chǎn)工藝的基礎(chǔ)上增加流通蒸氣輔助滅菌工序
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