【正文】 作 ， 改變抗體的遺傳特性和生物學(xué)特性 ，以獲得具有適合人們需要的 、 有特定生物學(xué)特性和功能的新抗體 ， 或建立能夠穩(wěn)定獲得高質(zhì)量和產(chǎn)量抗體的技術(shù) 。 2022/2/13 22 7. 糖鏈工程 ? 糖鏈工程 （ glycotechnology） 是利用化學(xué) 、 生物 、 儀器等手段 ， 研究 糖蛋白糖鏈 的技術(shù) ， 內(nèi)容包括糖鏈的制備 、 糖鏈結(jié)構(gòu)的分析 、 糖鏈與蛋白質(zhì)的連接方式研究 、 糖鏈對(duì)蛋白質(zhì)功能與活性的影響研究以及 蛋白質(zhì)糖基化 技術(shù)研究等 。 2022/2/13 23 8. 海洋生物技術(shù) ? 海洋生物技術(shù) （ marine biotechnology） 是指運(yùn)用海洋生物學(xué)與工程學(xué)的原理和方法 ， 利用海洋生物或生物代謝過(guò)程 ， 生產(chǎn)有用物質(zhì)或定向改良海洋生物遺傳特性所形成的高技術(shù) 。 2022/2/13 24 9. 生物轉(zhuǎn)化 ? 生物轉(zhuǎn)化 （ bioconversion, biotransformation） 也稱(chēng)生物催化 (biocatalysis)， 是指利用酶或有機(jī)體 (細(xì)胞 、 細(xì)胞器 )作為催化劑實(shí)現(xiàn)化學(xué)轉(zhuǎn)化的過(guò)程 ， 是生物體系 (包括細(xì)菌 、 真菌 、植物組織 、 動(dòng)物組織培養(yǎng)體系或生物體系 )的酶制劑對(duì)外源性底物進(jìn)行結(jié)構(gòu)性修飾所發(fā)生的化學(xué)反應(yīng) 。 ? 微生物因其培養(yǎng)簡(jiǎn)單 、 種類(lèi)繁多 、 酶系豐富而成為生物轉(zhuǎn)化中最常見(jiàn)的有機(jī)體 。 2022/2/13 25 二、生物技術(shù)藥物 （一）生物技術(shù)藥物的概念 ? 生物藥物（ biological drug） 是指運(yùn)用微生物學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、化學(xué)、生物化學(xué)、生物技術(shù)、藥學(xué)等科學(xué)的成果、原理和方法，從生物體、生物組織、細(xì)胞、體液等制造的一類(lèi)用于 預(yù)防、治療和診斷疾病的制品 。這類(lèi)制品包括生物體的 初級(jí)和次級(jí)代謝產(chǎn)物 ，或生物體的某一組成部分，甚至整個(gè)生物體，主要有蛋白質(zhì)、核酸、糖類(lèi)、脂類(lèi)等。 ? 生物技術(shù)藥物（ Biotechnological drug, biotech drug） 是指采用 DNA重組技術(shù)或其他新生物技術(shù)生產(chǎn)的用于預(yù)防、治療和診斷疾病的 藥物 ，主要是重組蛋白或核酸類(lèi)藥物，如細(xì)胞因子、纖溶酶原激活劑、重組血漿因子、生長(zhǎng)因子、融合蛋白、受體、疫苗、單克隆抗體、反義核酸、小干擾 RNA等。 2022/2/13 26 1. 按用途分類(lèi)： （ 1）治療藥物 （ 2）預(yù)防藥物 （ 3）診斷藥物 2. 按作用類(lèi)型分類(lèi)： （ 1）細(xì)胞因子類(lèi)藥物 （ 2）激素類(lèi)藥物 （ 3）酶類(lèi)藥物 （ 4）疫苗 （ 5）單克隆抗體 （ 6）反義核酸 （ 7） RNA干擾藥物 （ 8）基因藥物 （二）生物技術(shù)藥物的分類(lèi) 2022/2/13 27 3. 按生化特性分類(lèi) （ 1）多肽類(lèi)藥物 （ 2）蛋白質(zhì)類(lèi)藥物 （ 3）核酸類(lèi)藥物 （ 4） PEG化多肽或蛋白質(zhì)藥物 （二）生物技術(shù)藥物的分類(lèi) 2022/2/13 28 （三）生物技術(shù)藥物的特性 ? 生物技術(shù)藥物的化學(xué)本質(zhì)一般為通過(guò)現(xiàn)代生物技術(shù)制備的 多肽、蛋白質(zhì)、核酸及它們的衍生物 ， 與小分子化學(xué)藥物相比 ，在 理化性質(zhì)、藥理學(xué)與作用、生產(chǎn)制備和質(zhì)量控制 方面都有其特殊性。 2022/2/13 29 1. 理化性質(zhì)特性 （ 1） 相對(duì)分子質(zhì)量大： 生物技術(shù)藥物的分子一般為多肽 、 蛋白質(zhì) 、 核酸或它們的衍生物 ， 相對(duì)分子質(zhì)量 （ Mr） 在幾千至幾萬(wàn) ， 甚至幾十萬(wàn) 。 如人胰島素的 Mr為 kD， 人促紅細(xì)胞生成素 （ EPO） 的 Mr為 34 kD 左右 ， L天冬酰胺酶的 Mr為 kD。 （ 2） 結(jié)構(gòu)復(fù)雜： 蛋白質(zhì)和核酸均為生物大分子 ， 除一級(jí)結(jié)構(gòu)外還有二 、 三 、 四級(jí)結(jié)構(gòu) 。 另外 ， 具有糖基化修飾的糖蛋白類(lèi)藥物其結(jié)構(gòu)就更為復(fù)雜 ， 糖鏈的多少 、 長(zhǎng)短及連接位置均影響糖蛋白類(lèi)藥物的活性 。 （ 3） 穩(wěn)定性差： 多肽 、 蛋白質(zhì)類(lèi)藥物穩(wěn)定性差 ， 極易受溫度 、pH值 、 化學(xué)試劑 、 機(jī)械應(yīng)力與超聲波 、 空氣氧化 、 表面吸附 、 光照等的影響而變性失活 。 多肽 、 蛋白質(zhì) 、 核酸 （ 特別是 RNA） 類(lèi)藥物還易受蛋白酶或核酸酶的作用而發(fā)生降解 。 2022/2/13 30 2. 藥理學(xué)作用特性 （ 1） 活性與作用機(jī)制明確 （ 2） 作用針對(duì)性強(qiáng) （ 3） 毒性低 （ 4） 體內(nèi)半衰期短 （ 5） 有種屬特異性 （ 6） 可產(chǎn)生免疫原性 2022/2/13 31 3. 生產(chǎn)制備特性 （ 1） 藥物分子在原料中的含量低： 生物技術(shù)藥物一般由發(fā)酵工程菌或培養(yǎng)細(xì)胞來(lái)制備 ， 發(fā)酵或培養(yǎng)液中所含欲分離的物質(zhì)濃度很低 ， 常常濃度低于 100mg/L。 （ 2） 原料液中常存在降解目標(biāo)產(chǎn)物的雜質(zhì)： 生物技術(shù)藥物一般為多肽或蛋白質(zhì)類(lèi)物質(zhì) ， 極易受原料液中一些雜質(zhì)如 酶 的作用而發(fā)生降解 。 （ 3） 制備工藝條件溫和： 欲分離的藥物分通常很不穩(wěn)定 ， 遇熱 、 極端 pH、 有機(jī)溶劑會(huì)引起失活或分解 ， 稍不注意就會(huì)引起失活和降解 。 （ 4） 分離純化困難： 原料液中常存在與目標(biāo)分子在結(jié)構(gòu) 、 構(gòu)成成分等理化性質(zhì)上及其相似的分子及異構(gòu)體 ， 形成用常法難以分離的混合物 。 因此 ， 需要用多種不同原理的層析單元操作才能達(dá)到藥用純度 。 （ 5） 產(chǎn)品易受有害物質(zhì)污染： 生物技術(shù)藥物的分子及其所存在的環(huán)境物質(zhì)均為營(yíng)養(yǎng)物質(zhì) ， 極易受到微生物的污染而產(chǎn)生一些有害雜質(zhì) ， 如 熱原 。另外 ， 產(chǎn)品中還易殘存具有免疫原性的物質(zhì) 。 這些有害雜質(zhì)必須在制備過(guò)程中完全去除 。 2022/2/13 32 4. 質(zhì)量控制特性 由于生物技術(shù)藥物均為大分子藥物 ， 其生產(chǎn)菌種 （ 或細(xì)胞 ） 、 生產(chǎn)工藝均影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量 ， 產(chǎn)品中相關(guān)物質(zhì)的來(lái)源和種類(lèi)與化學(xué)藥物和中藥不同 ，因此這類(lèi)藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定和質(zhì)量控制項(xiàng)目也與化學(xué)藥物和中藥不同 。 （ 1） 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容的特殊性： 生物技術(shù)藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括基本要求 、制造 、 檢定等內(nèi)容 ， 而化學(xué)藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)則主要包括性狀 、 鑒別 、 檢查 、 含量測(cè)定等內(nèi)容 。 （ 2） 制造項(xiàng)下的特殊規(guī)定： 對(duì)于利用哺乳動(dòng)物細(xì)胞生產(chǎn)的生物技術(shù)藥物 ，在本項(xiàng)下要寫(xiě)出工程細(xì)胞的情況 ， 包括：名稱(chēng)及來(lái)源 ， 細(xì)胞庫(kù)建立 、 傳代及保存 ， 主細(xì)胞庫(kù)及工作細(xì)胞庫(kù)細(xì)胞的檢定；對(duì)于利用工程菌生產(chǎn)的生物技術(shù)藥物 ，在本項(xiàng)下要寫(xiě)出工程菌菌種的情況 ， 包括：名稱(chēng)及來(lái)源 ， 種子批的建立 ， 菌種檢定 。 本項(xiàng)下還要寫(xiě)出原液和成品的制備方法 。 2022/2/13 33 （ 3） 檢定項(xiàng)下的特殊規(guī)定： 在本項(xiàng)下規(guī)定了對(duì)原液 、 半成品和成品的檢定內(nèi)容與方法 。 原液檢定項(xiàng)目 包括： 生物學(xué)活性 、 蛋白質(zhì)含量 、 比活性 、純度 （ 兩種方法 ） 、 分子量 、 外源性 DNA殘留量 、 鼠 IgG殘留量（ 采用單克隆抗體親和純化時(shí) ） 、 宿主菌蛋白質(zhì)殘留量 、 殘余抗生素活性 、 細(xì)菌內(nèi)毒素檢查 、 等電點(diǎn) 、 紫外光譜 、 肽圖 、 N端氨基酸序列 （ 至少每年測(cè)定 1次 ） ； 半成品檢定項(xiàng)目 包括：細(xì)菌內(nèi)毒素檢查 、 無(wú)菌檢查； 成品檢定項(xiàng)目 除一般相應(yīng)成品藥的檢定項(xiàng)目外 ， 還要查生物學(xué)活性 、殘余抗生素活性 、 異常毒性等 。 2022/2/13 34 三、生物技術(shù)制藥的概念和主要研究?jī)?nèi)容與任務(wù) （一）生物技術(shù)制藥的概念 生物技術(shù)制藥（ biotechnological pharmaceutics）是指利用基因工程、細(xì)胞工程、發(fā)酵工程、酶工程、蛋白質(zhì)工程等生物技術(shù)，來(lái)研究、開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)用于預(yù)防、治療和診斷疾病的藥物。 2022/2/13 35 （二）生物技術(shù)制藥的主要研究?jī)?nèi)容與任務(wù) 1. 生物制藥技術(shù)的研究、開(kāi)發(fā)與應(yīng)用 2. 利用生物技術(shù)研究、開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)藥物 （ 1）應(yīng)用基因工程技術(shù)大量生產(chǎn)天然存在量極微或難以獲得的藥物 （ 2）應(yīng)用蛋白質(zhì)工程技術(shù)設(shè)計(jì)新的藥物： （ 3）應(yīng)用 酶工程 改變藥用酶的性質(zhì) （ 4）應(yīng)用生物技術(shù)改造傳統(tǒng)制藥工藝 2022/2/13 36 四、生物技術(shù)與生物技術(shù)制藥的發(fā)展簡(jiǎn)史 生物技術(shù) ， 從廣義角度來(lái)看 ， 是人類(lèi)對(duì)生物資源 (包括動(dòng)物 、 植物 、 微生物 )的利用 、 改造并為人類(lèi)服務(wù)的技術(shù) 。 人類(lèi)在古代時(shí)就能利用生物體和古老的技術(shù)來(lái)生產(chǎn)各種產(chǎn)品 ， 并為自身服務(wù) ， 如釀酒 、 制醋就是人類(lèi)最早通過(guò)實(shí)踐所掌握的古老的生物技術(shù) ， 還有 醬和醬油 、 泡菜 、 奶酒 、 干酪 等