【正文】 種混亂：出現(xiàn)代用品，混淆品和混雜品。1）代用品 與正品有關(guān)似化學或分和作用的親緣品種 同屬不同種混用 用川姜樸代厚樸 同木蘭屬 同科不同屬混用 用馬尾連代黃連 同毛莨科 用正品的非入藥部位代入藥部位 黃連葉代根莖2）混淆品 外形與正品相似，相混作為正品使用，造成張冠李戴 無毒品的混淆 有毒品有混淆 砒霜代滑石 山茨菇代川貝母3）混雜品 正品藥中混入其它少量藥物，影響正品劑量，從而影響療效連錢葉中混入馬蹄草由于品種混亂，所含化學成分含量差異大，從而影響了其藥理作用。如 正品大黃—掌葉大黃，唐古特大黃中，結(jié)合型蒽苷含量高，瀉下作用明顯?；祀s品種—華北大黃、天山大黃中，結(jié)合型蒽苷含量低，瀉下作用差。（見表） 假藥 唯利是圖者采用貴重藥材的偽品：如土豆代天麻表：不同品種大典蒽醌含量及瀉下作用比較品種結(jié)合型蒽醌含量（%）瀉下作用ED50（mg/kg）掌葉大黃326~493唐古特大黃437~1072藥用大黃678河套大黃3579華北大黃5000天山大黃3500（二）、產(chǎn)地歷代醫(yī)家都重視藥材產(chǎn)地，許多名貴材都有特定的產(chǎn)地（某地產(chǎn)某種藥材，因其質(zhì)量高、療效好，因而素有盛名）故歷史上早已形成“道地藥材”的概念，古時藥店門口掛上“道地藥材”的牌子；此外，在臨床處方中常在藥名前冠以產(chǎn)地：浙貝、川黃連、廣陳皮等。近代研究表明：藥理作用決定于中藥所含成分的質(zhì)和量。成分則受地區(qū)的自然地理環(huán)境（土壤、水質(zhì)、氣候、日照、雨量）等影響，尤其是土質(zhì)成分明顯影響著中藥化學成分的質(zhì)和量，故產(chǎn)地不同，藥材的效用就有差異。如黨參由于產(chǎn)地不同，其藥理作用有差別：璐黨參的解熱與抗炎作用顯著；板黨參有一定的鎮(zhèn)痛作用；文黨參鎮(zhèn)痛作用顯著。吉林省七個地區(qū)所采人參莖葉樣品中，~%不等。草烏飲片中的烏頭堿等相差17倍之多。（三）、采收季節(jié)各種植物的根、莖、葉、花、果、種子都有一定的生長和成熟時期，所以各中藥適宜的采收時間隨植物種類和入藥部位而有所不同。我國勞動人民積累了很多經(jīng)驗“春采茵陳夏采蒿，知母黃苓全年刨，九月中旬摘菊花，十月上山采連翹”，這是山西藥農(nóng)的經(jīng)驗。現(xiàn)代研究證明：藥物采收季節(jié)大體確定一個原則，就是選擇植物有效成分含量最高時采收（因藥理作用與其有效成分含量多少一致），而有效成分含量高低隨季節(jié)及入藥部位不同植物各部分不同生長期而異。所以，可以用植化方法先測定有效成分在不同期植物中含量，再確定采收季節(jié)。如 槐花—花蕾時蘆丁含量最高。人參—%；1月采收含人參皂苷7%青蒿—青蒿素在7~8月花前葉盛期含量最高，達6%?，F(xiàn)狀（存在問題）：中藥中已搞清有效成分者不多；搞清有效成分在植株生長發(fā)育過程中變化規(guī)律不多，所以，目前多數(shù)中藥的采收還是按傳統(tǒng)經(jīng)驗結(jié)合植物生長一般規(guī)律而判定采收季節(jié)。（四）、貯藏條件藥材因受生長條件限制，季節(jié)性很強，貯藏不當，易發(fā)生霉爛、變質(zhì)、蟲蛀等現(xiàn)象而直接影響藥理作用和臨床療效。如含揮發(fā)油藥材（冰片、樟腦）可被氧化、分解或自然揮發(fā)；苦杏仁中苦杏仁苷（止咳平喘有效成分）在貯存中受溫度、濕度等因素影響，易被苦杏仁酶等分解，苦杏仁苷含量可降低105%~%；刺五加貯存時間起過3年或在高溫（40~60℃），高濕（相對濕度74%以上），日光照射等條件下貯存6個月，其所含丁香苷幾乎消失殆盡。故藥材的貯藏應采取措施：及時采收加工、妥善保管（干燥、通風、避光）、定期檢查。（五）、炮制中藥炮制是我國特有的一門制藥技術(shù)，已有二千多年的歷史，對于這一豐富的民族遺產(chǎn)，目前尚不能用現(xiàn)代科學全面地加以說明，但迄今為止的化學、藥理、臨床等方面的研究已表明，炮制經(jīng)驗大多是有價值的，炮制過程對化學成分含量，藥理作用確有明顯的影響。其中也有少數(shù)不合理的，應加以改革和改進?，F(xiàn)代研究表明，炮制對藥理作用的影響有以下三個方面：消除或降低藥物的毒性（減毒、去毒）：長期煎煮中藥成分復雜，有些藥物有效成分和毒性成分同時存在，可通過炮制中使毒性消降或降低。水解如附子：烏頭堿 烏頭原堿（毒性降低為1/2000），強心成分消旋去甲烏藥堿耐熱，不為炮制所破壞。芍藥：安息香酸（苯甲酸）對胃有刺激作用，且可增加肝臟對該成分的解毒負擔。炒后安息香酸含量降低，對胃的刺激性也減輕。有效成分芍藥苷未被破壞。增強療效（增效）：中藥具有多成分、多效性、炮制可使其中某一成分作用更突出。如延胡素：醋制品鎮(zhèn)痛作用強于生品。因為有效成分為元胡乙素，游離生物堿難溶于水，醋炒后，延胡素中生物堿與醋酸結(jié)合成易溶于水的醋酸鹽，煎劑中溶于水的生物堿含量增加，鎮(zhèn)痛作用增強。黃苓：蒸、煮品抗菌作用強于生品。因為炮制后被破壞黃苓酶（黃苓酶能促進黃苓苷分解，有效成分減少），有利于有效成分的保存。改變藥材成分的組成，加強或突出某一作用：如大黃：生大黃主要含結(jié)合型蒽苷—瀉下作用； 熟大黃經(jīng)炮制后結(jié)合型蒽苷減少1/2，而抗菌成份游離型蒽苷含量增加，抗菌作用增強。生曬參炮制成紅參后，單體成分增強五種特殊成分：人參皂苷Rh人參炔三醇、人參皂苷RhRgRg3。其中人參皂苷Rh2對癌細胞增殖有抑制作用。改進切制工藝，增加藥效由于歷史條件限制，古代流下來的加工炮制方法不盡合理，不一定都有科學性，我們不能照搬硬套。如：中醫(yī)鉤藤只用其鉤，加工費時費力，現(xiàn)證明帶鉤的莖也有作用，可減少炮制程序。遠志無必要去心，連翹也不必去心等。（六）、劑型和制劑同一種中藥，制成不同劑型，由于制造工藝不同，給藥途徑不同，往往影響藥物的吸收和血液中有效成分的濃度，故可直接影響藥理作用的強度和性質(zhì)。如：參脈注射液、丹參注射液療效明顯高于生脈散、丹參片。枳實、青皮水煎液口服未見有升血壓記載，但靜脈注射卻表現(xiàn)出明顯的升壓作用，說明近年來隨對藥物的效成分的提取及滅菌技術(shù)上的進步，不僅提高了某些古方的療效，而且出現(xiàn)了一些新作用，擴大了臨床應用范圍。現(xiàn)代制藥要求更高：一方面，同一中藥的不同劑型，由于制造工藝和給藥途徑不同，影響藥物的藥動學和藥效學過程。另一方面，同一中藥，同一劑型，不同廠家或同一廠家的不同批號產(chǎn)品影響療效與毒性，故為保證不同廠家不同批次的同名產(chǎn)品有相同療效，應采用“生物利用度”來表示其效價，加強質(zhì)量控制，各廠家必須按《藥典》或衛(wèi)生部門規(guī)定的《藥品標準》的規(guī)定生產(chǎn)，這對指導中成藥制劑和統(tǒng)一產(chǎn)品的規(guī)格起到重要作用。（七）、劑量、煎煮方法和條件劑量：指成人一日的用藥量。在一定范圍內(nèi)，藥物劑量的大小與其的效成分在血液中濃度的高低及其作用強度呈依賴關(guān)系；劑量過小，不出現(xiàn)效應；劑量過大，可能出現(xiàn)中毒癥狀。所以常用劑量的確定，是以藥理毒理研究及臨床反復實踐確定的。煎煮方法和條件：中藥最習用的是水煮煎湯。目前湯劑仍用得最多、最廣泛。煎煮講究火候、時間：解表藥火力要強，時間要短；補益藥火力要溫和，時間需稍長。湯劑煎煮所用水量、火侯、時間長短不同，直接影響藥物有效成分的溶出和藥效的發(fā)揮。如：經(jīng)典法（濾液中后下大黃）煎液中大黃酸及總蒽醌的溶出量最多，比混煎法（四味藥不分先后同時煎）分別多14%和11%，后下法（在藥渣中后下大黃）含量居中。（八）、配伍中藥配伍使用，對藥效及毒性有著重要影響（第六章中藥復方藥理將詳細敘述）。二、機體因素包括生理情況和病理狀態(tài)。生理情況的影響1）年齡不同，對藥物的反應不同兒童期：處于生長發(fā)育時期，器官發(fā)育不完全（善），特別是肝腎功能尚不完善，影響藥物代謝、排泄老年人：肝腎功能減退，也影響藥物代謝、排泄，對藥物更敏感、易中毒，藥量應相對減少。2）性別不同女性：激素水平、月經(jīng)、妊娠、分娩、哺乳等時期，對不同藥物敏感性不同。如：紅花、麝香興奮子宮，甚則引起痙攣；莪術(shù)、姜黃等干擾孕激素；芫花、甘逐、丹皮酚等影響子宮內(nèi)膜和胚胎的營養(yǎng)；半夏可致畸；催吐藥、峻瀉藥禁用于孕婦，以免導致流產(chǎn)。3）精神狀態(tài)中醫(yī)認為：喜、怒、憂、思、悲、恐、驚七情對藥物作用有影響?，F(xiàn)代研究認為：病人樂觀情緒有利于調(diào)動體內(nèi)的積極因素，增加自身免疫能力，提高療效。如：安慰劑—不含活性成分，非真正藥理作用，而是由于醫(yī)生的暗示所引起對病人有利的影響。4）藥物作用的個體差異遺傳起決定性作用，有量和質(zhì)的兩種表現(xiàn)：在量的差異方面：高敏性：某些病人對藥物敏感性高，等量的藥物可以引起和一般病人性質(zhì)相似但強度更大的藥理效應的毒性。耐受性：與上相反，對藥物敏感性低，多次應用后須加大藥量才能達到相似藥理作用強度。在質(zhì)的差異方面：主要是變態(tài)反應（過敏反應）：西藥青霉素、中藥口服人參糖漿、靜滴生脈液都有過敏反應報道。病理狀態(tài)的影響1）某些藥物對異常機體有效，對正常機體無影響。如黃苓對正常體溫度無降低作用，只對發(fā)熱病人有解熱作用。五苓散對正常犬或大鼠無利尿作用，但對臨床上水腫、小便不利的病人有利尿作用。2）肝、腎功能不全病人肝、腎是藥物消除的兩大重要器官，肝代謝藥物（肝藥酶）、腎可排泄藥物。當肝、腎功能不全時，藥物消除時間延長，豐衰期延長，毒性增加，因而給藥間隔時間和劑量要相應改變。3）機體機能狀態(tài)不同，藥物作用有別玉屏風散能使機體低下的免疫功能增強，又能使過亢的免疫功能趨向正常（雙向調(diào)節(jié)作用）。三、環(huán)境因素包括：地理條件、氣候寒暖、飲食起居、家庭環(huán)境等。環(huán)境有時辰節(jié)律，機體的生理活動也隨晝液交替而周期變化，藥物作用及毒副反應為也隨之變化而有差異。自然界存在有許多奇怪現(xiàn)象：嬰兒出生率以早晨和傍晚兩個時辰最高；醫(yī)院病人的死亡率卻總是早上6時和下午4時出現(xiàn)高峰；人的體溫早晨4時最高，下午6時最低，相差1℃；公雞佛曉前啼叫；夜來香卻總是傍晚時播香。這些說明：生物的生命活動與時間密切相關(guān)，有一定內(nèi)在規(guī)律可尋。中醫(yī)認為：服藥要順應四時之序，一日之中因晝夜晨昏的交替對人體氣血運行、臟腑功能活動及疾病變化的影響。也表明中藥療效與用藥時間有密切關(guān)系?，F(xiàn)代研究認為：生物晝夜節(jié)律—生物的多種生物活動如體溫、腎上腺素、皮質(zhì)激素分泌水平在24h內(nèi)有規(guī)律地波動。藥物晝夜節(jié)律—藥物的作用和毒性隨外界晝夜的變化而出現(xiàn)有規(guī)律的波動。如雷公藤毒性以中午12時給藥小白鼠死亡率最高，20點~次晨8點最低。參附注射液小鼠靜脈注射的LD50：；12時給藥為 。機理：生物的晝夜節(jié)律影響到藥物的吸收、代謝和排泄速率，也必將影響藥物效應。意義：根據(jù)藥物的晝夜節(jié)律，制定出最佳給藥劑量、給藥間隔、次數(shù)，當機體對藥物敏感時減少藥物用量，反之。以達到高效低毒的目的。藥理學有門分支稱為“時辰藥理學”，研究時間生物學在藥理上的應用。第三節(jié) 中藥新藥藥理學、毒理學研究的基本內(nèi)容一、中藥新藥的概念什么是中藥新藥：新藥是指我國未上市過的藥品，已生產(chǎn)的藥品，凡增加新適應證、改變給藥途徑和改變劑型的亦屬新藥范圍。注冊分類：共分11類（2002年12月1日施行）新藥研制做到兩個突出，兩個基本原則：1）突出一個新字，既要有創(chuàng)新，要避免低水平重復；2）突出中藥特色，要在中醫(yī)藥理論指導下，用現(xiàn)代科學技術(shù)方法，在繼承基礎上不斷創(chuàng)新。同時，要做到安全，有效兩個基本原則。二、中藥新藥藥理學研究的基本內(nèi)容（一）主要藥效學研究主要藥效的確定藥效研究應回答被研制的新藥是否有效？為何有效和什么成分有效？選擇什么樣的實驗方法和觀察指標呢？1）根據(jù)中藥主治、功效，針對性地選擇兩種或多種試驗方法，其中一種必須是整體正常動物或動物病理模型。2）中藥成分復雜，藥理作用廣泛，應選擇多指標驗證其藥效，并分清主次，突出重點，間接證實其藥效的外圍實驗可酌情選作。如：抗癌中藥多從祛邪、扶正、增效、減毒四個方面研究，祛邪為主：即抑制或殺滅癌細胞；扶正；增強免疫功能，提高機體的抗病能力；增效：對癌癥患者化療與療效具有增效作用；減毒：對癌癥患者化療與放療具有減輕不良反應作用。有明確的祛邪作用，可能開發(fā)為抗癌藥物，祛邪作用不明顯者，但具有扶正、增效或減毒作用，只能作為抗癌輔助藥應用。試驗方法的選擇有整體實驗與離體實驗兩大類。1）以整體實驗為主 包括正常動物和病理模型動物，其優(yōu)點是保持機體本身的完整性，包括神經(jīng)反射、體液聯(lián)系、完整的內(nèi)臟功能，試品的代謝過程更符合于臨床情況；劑量和給藥途徑可以和臨床參比，結(jié)果更接近臨床實際。2）以離體實驗為輔 離體器官包括離體心臟、離體主動脈條、離體腸管、離體子宮等。其優(yōu)點是可按要求嚴格控制實驗條件，重復性較好，用藥量小，節(jié)省動物，所得結(jié)果容易分析。但不符合臨床情況。 通過這兩類實驗，基本可以明確試品的藥理作用，無論哪一種方法，必須是方法先進、可靠、操作規(guī)范、結(jié)果可信。在此基礎上，進一步在組織水平、細胞水平、亞細胞水平乃至分子水平上探討試品的作用機理。動物模型的選擇模型選擇標準應首選符合中醫(yī)臨床證或病的動物模型。例如：根據(jù)中醫(yī)辯證莊施治原則“虛則補之”，研究補益藥最好采用適當?shù)摹疤撟C”模型。因為正常動物屬陰陽平衡，正氣不虛的機體，所以對許多臨床病人有效的補益藥在正常動物身上常?？床坏綉械难a益效果。參芪注射液對“氣虛證”小鼠免疫功能的影響，研究證明，在“氣虛證”動物模型上，免疫指標比正常動物普遍低下，在施以參芪注射液后，多項免疫指標明顯回升，而對正常動物則不如虛證模型動物升高明顯。選擇或建立動物模型時盡量選擇與人體發(fā)病機理相近的模型。如類風濕性關(guān)節(jié)炎選擇大鼠佐劑關(guān)節(jié)炎模型。當選擇符合中醫(yī)臨床病或證的模型有困難時，可選用與其病或證相似的病理模型和方法進行試驗，如研究治療痞滿證的新藥，可參考治療肝胃不和證、脾虛證的模型，以證實所研究藥物“消痞”、“消脹”的作用。觀測指標應選用特異性強、靈敏度高、重復性好、客觀、定量地反映藥效的先進指標，并進行多指標觀測。受試藥物中藥