【正文】 創(chuàng)新藥： 在干燥失重 、 水分測定研究的基礎(chǔ)上 ， 通過熱分析 、 元素分析等確證樣品分子中結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑的數(shù)量 。 已上市的藥品： 采取合適的分析方法對樣品進行分析 ， 以確證其結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑的情況與已上市產(chǎn)品一致 。 小結(jié)： 在審評過程中專家評價的關(guān)注點一般包括 :結(jié)構(gòu)確證方案設計的合理性 ,是否對化合物所有要素進行了考慮 。研究內(nèi)容設置的全面性 ,所有的結(jié)構(gòu)特征是否已被確證 。分析方法選擇的正確性 ,所用方法能否針對性地解決結(jié)構(gòu)問題。 研發(fā)者在進行結(jié)構(gòu)確證研究時 ,測試項目的選擇要依據(jù)化合物結(jié)構(gòu)特點、需要解決的結(jié)構(gòu)問題、各種方法所能解決的結(jié)構(gòu)問題等綜合考慮。 ① 對測試樣品和對照樣品的要求： 測試樣品 : a. 精制方法 測試樣品要采用和原料藥制備工藝中相同的精制方法、工藝條件進行精制；對于進行晶型分析、結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑分析時尤其需要注意，因為不同的精制方法和工藝條件可能產(chǎn)生不同的晶型、結(jié)晶水 /溶劑。 b. 純度要求 大于 %，雜質(zhì)含量應小于 %； 對于手性藥物，應增加對對映體、非對映體純度要求，一般 不低于%。 ? 注意點： ? 仿制藥物：相關(guān)物質(zhì)大于或等于 %，要進行結(jié)構(gòu)確證（注意響應因子） ? 創(chuàng)新藥物：除了與仿制藥物一樣之外，盡可能多的羅列所有可能雜質(zhì)，要與中間體關(guān)聯(lián)，特別注意手性問題！ 對照品 : a. 合法來源證明 購得的標準品 (已有國家標準的藥品 ) 市售原料藥 市售制劑中提取得到的原料藥 從正規(guī)試劑公司購得的試劑等 （ 有的申報資料中，未選擇上市原料藥或其他合法對照品，而是采用自己單位精制的產(chǎn)品，這種“自身”對照的數(shù)據(jù)和圖譜對于結(jié)構(gòu)確證沒有任何幫助。 ） b. 精制方法： 對于用于晶型、結(jié)晶水等信息確證的對照品，不應采用處理后原料藥或制劑中提取物作為對照品，因為原料藥和制劑在不同溶媒處理后，會對樣品真實的晶型和結(jié)晶水產(chǎn)生影響，造成誤判。 c. 純度檢查： 對照品的純度檢查：申報資料中應提供對照品的純度檢查結(jié)果。一般來說，對照品純度應不低于精制品純度，以保證對照品對藥物結(jié)構(gòu)確證的支持力度。 4. 結(jié)構(gòu)確證研究的一般要求 ② 對圖譜、數(shù)據(jù)的要求 附圖應為原圖的復印件或照片 。 圖譜及圖譜上的標記 、 數(shù)據(jù)應清晰 ， 并有完整的檢測日期 、 各項參數(shù) 、 測試條件 、 儀器型號及樣品編號等記錄 。 各項檢測數(shù)據(jù)應按規(guī)定列表說明 ， 注明其順序 。 有對照品的應將測試品和對照品同一波譜的數(shù)據(jù)在一個表中對比列出 。如有可作參照的文獻數(shù)據(jù) ， 也可列在同一表中 。 質(zhì)譜應附離子裂解圖 。 (二 ) 對不同類別藥品結(jié)構(gòu)確證的要求 ? 未知結(jié)構(gòu)的化合物：推論結(jié)構(gòu) ? 已知結(jié)構(gòu)的化合物：驗證結(jié)構(gòu) ① 未在國內(nèi)外上市銷售的原料藥 按全新化學單體要求：推論結(jié)構(gòu) 。 據(jù) 。 c. 按新化合物要求進行圖譜解析和綜合解析 。 如有參考文獻資料，可提供作參考。 ② 已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)銷售的原料藥或已有國家標準的原料藥 按已知化學結(jié)構(gòu)的藥物：驗證結(jié)構(gòu) 可以使用對照品 可以參考文獻 a. 有合格對照品的化合物： 提供測試樣品和對照品在完全相同條件和同一儀器上測得的各項圖譜和數(shù)據(jù) ，完成所需的各項目測試 ， 若二者完全相同 ，并對重要的波譜訊號和測試數(shù)據(jù)進行了正確解析 ， 即可得出二者化學結(jié)構(gòu)一致的結(jié)論 。 b. 有詳細文獻數(shù)據(jù)的化合物： 可對結(jié)構(gòu)確證研究的內(nèi)容 、 方法提供線索 ， 并為解析提供參考 ， 但是不能作為結(jié)構(gòu)確證研究的充分證據(jù) ， 仍需要進行較為詳盡的圖譜解析和綜合解析 。 c. 無對照品和文獻數(shù)據(jù)的化合物： 除了目標化合物的結(jié)構(gòu)外 ， 缺乏其他支持性資料 ， 因此原則上應按全新化學單體要求進行全面的研究 ， 提供充分的試驗圖譜和數(shù)據(jù) ， 可結(jié)合其它研究工作 （ 例如合成工藝路線的確定 ） 以進一步推論化合物的結(jié)構(gòu) 。 (三 ) 對特殊化學結(jié)構(gòu)藥品結(jié)構(gòu)確證的要求 1. 立體異構(gòu)體藥物 立體異構(gòu)體： ① 光學異構(gòu)體 a. 對映異構(gòu)體 b. 非對映異構(gòu)體 ② 幾何異構(gòu)體（順、反異構(gòu)體） 手性藥物 絕對構(gòu)型和相對構(gòu)型 a. 單一對映體 絕對構(gòu)型 比旋度測定 手性柱色譜 (手性 HPLC和 GC) 核磁共振 單晶 X衍射 圓二色譜 旋光光譜 b. 消旋體 有多個手性中心時要求確定相對構(gòu)型 。 c. 立體異構(gòu)混合物 確定異構(gòu)體的組成和比例 。 “手性藥物申報資料及審評要點 ” (藥審中心 ) ① 應注意確證產(chǎn)品的立體構(gòu)型 。 可根據(jù)手性中心的多少 、 文獻數(shù)據(jù)是否充足 、對照品的有無來選擇合適的確證的方法 ，必要時可采用單晶 X－射線衍射進行確證 。 ② 比旋度是必須的檢測項目之一 ， 已知的起始原料的構(gòu)型和化學合成方法的立體選擇性也可作為依據(jù)之一 。 2. 具有多晶型的藥物 晶型 : 是指結(jié)晶物質(zhì)晶格內(nèi)分子的排列形式。 多晶型物質(zhì)晶格內(nèi)部分子間力的差異可能引起藥物各種理化性質(zhì)的變化， 主要對熔點、溶解度及溶出速率、穩(wěn)定性、有效性的影響 。 重點： 以適宜的方法獲得藥物晶型的數(shù)據(jù)。 常用方法： 粉末 X衍射法 紅外吸收光譜法 熔點 熱分析 光學顯微鏡 ① 創(chuàng)新藥物 a. 不同