【正文】 e red cells with oxygen release, causing them to deform. The deformed cells block the flow of cells and interrupt the delivery of oxygen to the tissues (lower panel). 內切酶 MstII識別部位： CCTNAGG ?臨床特征：嚴重溶血性貧血 脾腫大 血管阻塞危象 一過性劇痛（腹痛、關節(jié)痛） ?遺傳方式： AR ?雜合子優(yōu)勢 ： 瘧原蟲感染雜合子紅細胞，使紅細胞缺氧鐮變，被人體自身免疫系統(tǒng)排除，同時也就把紅細胞內的瘧原蟲殺死了，所以雜合子能抗瘧疾。 正常血紅蛋白 鐮形細胞性狀 鐮形細胞貧血 b) HbC病 ? 發(fā)病原理 : β6谷 →賴 ααβcβc HbC ? 患者紅細胞染色片上偶見六角形或棒狀結晶體，于脾切除后增多，加30g/L NaCl溶液更加明顯 ? 臨床特征：輕度溶血性貧血 可伴有脾腫大 ? 遺傳方式： AR c） Hb M遺傳性高鐵血紅蛋白血癥 ? 發(fā)病機理： Hb M Boston (α 58組 → 酪 ) 酪氨酸的酚側鏈與血紅素的鐵相結合，形成穩(wěn)定的苯復合體，鐵被氧化為三價鐵。 MetHb無法 借助紅細胞內酶的作用而還原。 ? 臨床特征：紫紺 繼發(fā)性紅細胞增多 ? 遺傳方式： AD d） Hb Bristol不穩(wěn)定血紅蛋白病 ? 發(fā)病機理： Hb Bristol β67纈 →天 損傷了肽鏈的立體結構，使其與血紅素的結合能力減弱，形成不穩(wěn)定的異常血紅蛋白，在紅細胞內聚集沉淀，形成 Heinz小體。 ? 臨床癥狀：先天性溶血性貧血 黃疸、肝脾腫大 ? 遺傳方式： AD 珠蛋白生成障礙性貧血 1） α 珠蛋白生成障礙性貧血綜合征 （ a）缺失型 （ b）突變型 2） β 珠蛋白生成障礙性貧血綜合征 （ a）缺失型 （ b）突變型 ?最早在意大利、希臘和其他地中海區(qū)域的民族及其移民的后裔中發(fā)現(xiàn)此病，所以當時叫 “ 地中海貧血 ” ?全球每年有十萬個嬰兒誕生時已患有嚴重的地中海貧血 ?珠蛋白基因 缺失 /突變 導致某種珠蛋白鏈合成速率降低，造成 α 鏈和非 α 鏈合成不均衡，引起溶血性貧血 β 鏈合成減少 /缺如 —— β 地中海貧血 簡稱 β 地貧 。 β 鏈合成減少 /缺如 → α 鏈合成 → 過剩 → α 四聚體 特點：Ｈ bＡ ↓ 都表現(xiàn)為低色素性貧血 α 鏈合成減少 /缺如 —— α 地中海貧血 ， 簡稱 α 地貧 。 α 鏈合成減少 /缺如 → β鏈合成 → 過剩 → β 四聚體 地中海貧血 突變類型 分子缺陷 來源 1. 核苷酸取代 (1)α2起始密碼子 ATG→ACG (2) Hb Quong Sze (α125亮 →脯 ) (3) α2多聚 A信號 AATAAA→AATAAG (4)Hb Constant Spring (α終止 →谷胺 ) 無功能 mRNA αβ二聚體形成受阻 RNA切割和多聚腺苷化突變體 終止密碼突變 ， 肽鏈延長 ， 但mRNA極不穩(wěn)定 地中海地區(qū)人 中國人 沙特阿拉伯 人 東南亞人 2. 移碼突變 α1密碼子 14TGGT 無功能 mRNA 沙特阿拉伯人 3. 核苷酸缺失 α2IVS1共有順序缺失 5個核苷酸 RNA拼接缺陷 地中海地區(qū)人 1) α 珠蛋白生成障礙性貧血 缺失型 ① Hb Bart’s胎兒水腫綜合征 ( / ) (hydrops fetalis syndrome) 發(fā)病機理： γ4 — 具有很高的氧親合力 臨床癥狀：胎兒常于 3040周時流產(chǎn)、死胎或出后半小時內死亡，胎兒全身水腫，肝脾腫大，四肢短小，腹部因有腹水而隆起，呈重度貧血、黃疸 ... ? 遺傳方式： AD ４個 ?基因受累 ?4 胎 兒 水 腫 ② Hb H病 ( /α) Hb H(β4)達 4 ~ 30% ? 低色素小細胞性溶血性貧血、黃疸、肝脾腫大 ? ?4極不穩(wěn)定，導致解體成游離的 ?鏈， 不穩(wěn)定地存在于紅細胞內 ,形成包涵體，附著在細胞膜上，使紅細胞膜受損，紅細胞失去柔韌性，導致溶血性貧血 . ? Hb特點： HbA↓， HbA2↓, HbH（ ?4 ）占 4～ 30%，少量為 ?4 ? 遺傳方式： AD ?4 3個 ?基因受累 ③ α 珠蛋白生成障礙性貧血性狀 ( /αα 或 α /α ) 輕度小細胞性貧血 ④ α 珠蛋白生成障礙性貧血靜止型攜帶者(αα/α ) 無臨床癥狀 α地貧的分子基礎 ? 缺失型 （ 缺失 1～４ αGene） ， 不等交換 。 ? 非缺失型 ： 突變 、 無義突變 、 移碼突變 、終止密碼突變 。 2） β 珠蛋白生成障礙性貧血 β 珠蛋白 Gene突變或缺失 → β 珠蛋白鏈合成速率下降或缺如 → 溶血性貧血 β 0 地貧： β 鏈完全不能合成 β 地中海貧血 β +地貧： β 鏈部分合成 β 地中海貧分子基礎 ?Gene → 突變 → 轉錄 → 翻譯障礙 ， 轉錄產(chǎn)物加工缺陷 。 ?迄今已發(fā)現(xiàn)的 100余種突變類型 ，多數(shù)為點突變 ， 少數(shù)為缺失 。 突變通常發(fā)生在下列區(qū)域： 突變類型 分子缺陷 來源 1. 核苷酸取代 (1) β28核苷酸 A→C (2) βIVS1第 1核苷酸 G→A (3) βIVS1第 5核苷酸 G→C (4) βIVS2第 654核苷酸 C→T (5) β第 17密碼子 A→T (6)Hb Knossos(β27丙 →絲 ) (7) β多聚 A信號 AATAAA→AACAAA TATA區(qū)轉錄信號突變 ， β+ 拼接接頭突變 ， 導致 RNA加工缺陷 ， β0 共有順序突變導致 RNA加工缺陷 ， β+ 內含子變化導致 RNA加工缺陷 ， β0 無義突變導致無功能 RNA， β0 編碼區(qū)突變導致 RNA加工缺陷 ， 靜止型 β+ RNA切割和多聚 A化信號突變 ， β+ 中國人 地中海地區(qū)人 印第安人 中國人 中國人 地中海地區(qū)人 美國黑人 2. 核苷酸插入 β密碼子 7172間插入 1個核苷酸 移碼突變導致無功能 mRNA， β0 中國人 3. 核苷酸缺失 βIVS1缺失 25bp 拼接接頭改變導致 RNA加工缺陷 ， β0 印度