【正文】 ▲ 確定治療的副作用和不良反應(yīng) 。 ■ 方法： ▲ 隨機(jī)同期對(duì)照 ， 在同一病人群體中設(shè)立對(duì)照組和試驗(yàn)組 ▲ 自身對(duì)照 ， 病人治療前后自身的比較 ▲ 配對(duì)設(shè)計(jì)對(duì)照 ， 按一定的特征 、 條件 （ 如同年齡組 、 同性別 、 病情嚴(yán)重程度相同等 ） 將病人配成對(duì)子 ， 對(duì)子之一給予處理措施 ， 另一不給該措施 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 臨床試驗(yàn) 隨機(jī)分組 其目的是確保兩組在某些特征上的可比性 。隨機(jī)的方法可用簡(jiǎn)單隨機(jī)法 （ 隨機(jī)數(shù)字表 ） 和區(qū)組隨機(jī)法 。 盲法的應(yīng)用 即讓某些人不知道研究的分組情況及每組所采取的措施的方法 。 目的是避免試驗(yàn)者和受試者的偏倚和主觀偏見 。 盲法的具體方式有 ： 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 臨床試驗(yàn) ● 單盲：即研究者和研究對(duì)象有一方不知道研究的分組情況 。 ● 雙盲：即研究者和研究對(duì)象均不知道每個(gè)研究對(duì)象的分組情況 。 ● 三盲：即研究者和研究對(duì)象以及資料分析人員均不知道研究的分組情況 。 ● 公開試驗(yàn)：即研究者研究對(duì)象均知道研究的分組情況 。 有些研究一定要用公開試驗(yàn) ， 如手術(shù)療效的考核 。 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 臨床試驗(yàn) 安慰劑的使用 是一種在外觀形狀（如大小、氣味、顏色等）與試驗(yàn)組所用制劑相似的制劑，或缺乏特異有效成分（稱為消極安慰劑），或?yàn)槟壳肮J(rèn)有效的常用的制劑（稱為積極安慰劑）。目的是消除受試者的主觀偏見。 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 數(shù)據(jù)管理 ★臨床研究者正確填寫 CRF； ★監(jiān)察員核實(shí) CRF的真實(shí)性； ★數(shù)據(jù)管理員雙份獨(dú)立錄入數(shù)據(jù)； ★統(tǒng)計(jì)人員對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行邏輯檢查。 ★數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定與保存 統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集 1)全分析集 (full analysis set) 是根據(jù)意向性分析(intentiontotreat,ITT)的原則 ,分析所有經(jīng)過(guò)隨機(jī)化分組的受試者 . 2)符合方案集 (PP):是全分析集的一個(gè)子集 . 對(duì)主要變量的分析要采用 ITT數(shù)據(jù)集和 PP數(shù)據(jù)集 . 3)安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)集 (safety set):經(jīng)過(guò)隨機(jī)化后至少接受一次治療的受試者 . 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 統(tǒng)計(jì)分析 1） 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃 ：包括數(shù)據(jù)集的選擇、統(tǒng)計(jì)方法與模型的選擇、統(tǒng)計(jì)結(jié)果的表達(dá)等。 2） 盲態(tài)審核與數(shù)據(jù)鎖定 ： 盲態(tài)審核（在第一次揭盲前）：統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的修改與確認(rèn)、研究方案的確認(rèn)、全部數(shù)據(jù)的確認(rèn)（脫落病例、主要療效、安全性數(shù)據(jù)）。盲態(tài)審核后鎖定數(shù)據(jù)。 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 3） 統(tǒng)計(jì)分析實(shí)施與揭盲 鎖定數(shù)據(jù)后進(jìn)行第一次揭盲，以便寫出統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告； 第二次揭盲，以便寫出試驗(yàn)的總報(bào)告和分中心報(bào)告。 4)對(duì)基線的校正 ：減分值、減分率、新減分率 5)對(duì)協(xié)變量的校正 :協(xié)方差分析（連續(xù)變量）、CMH法（分類變量）、多因素分析法（多個(gè)變量） 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 第九章 方差分析 講授內(nèi)容 方差分析的基本思想及應(yīng)用條件 完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)資料的方差分析 重復(fù)測(cè)量資料的方差分析 多個(gè)樣本均數(shù)間的多重比較 基本思想及應(yīng)用條件 基本思想：根據(jù)資料設(shè)計(jì)的類型及研究目的，可將 總變異 分解為 兩個(gè)或多個(gè)部分 ，每個(gè)部分的 變異 可由某因素 的作用來(lái) 解釋 。通過(guò)比較可能由某因素所至的變異與隨機(jī)誤差，即可了解該因素對(duì)測(cè)定結(jié)果有無(wú)影響。 應(yīng)用條件： 1）各樣本是相互獨(dú)立的 隨機(jī)樣本 2）各樣本來(lái)自 正態(tài)總體 3）各處理組總體方差相等，即方差齊 基本思想及應(yīng)用條件 完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 一、完全隨機(jī)設(shè)計(jì) 完全隨機(jī)設(shè)計(jì)： (pletely random design)是采用完全隨機(jī)化的分組方法 ， 將全部試驗(yàn)對(duì)象分配到 g個(gè)處理組 （ 水平組 ） ，各組分別接受不同的處理 ， 試驗(yàn)結(jié)束后比較各組均數(shù)之間的差別有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ， 推論處理因素的效應(yīng) 。 完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 例 1 某醫(yī)生為研究一種四類降糖新藥的療效 ， 以統(tǒng)一的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇了 60名 2型糖尿病患者 ， 按完全隨機(jī)設(shè)計(jì)方案將患者分為三組進(jìn)行雙盲臨床試驗(yàn) 。 其中 ， 降糖新藥高劑量組 21人 、 低劑量組 19人 、 對(duì)照組 20人 。 對(duì)照組服用公認(rèn)的降糖藥物 ， 治療 4周后測(cè)得其餐后 2小時(shí)血糖的下降值 (mmol/L)， 結(jié)果如表 91所示 。 問治療 4周后 ， 餐后 2小時(shí)血糖下降值的三組總體平均水平是否不同 ？ 完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 ? 分組方法：先將 60名 糖尿病患者從 1開始到 60編號(hào) ；從隨機(jī)數(shù)字表 （ 附表 15） 中的任一行任一列開始 ， 依次讀取三位數(shù)作為一個(gè)隨機(jī)數(shù)錄于編號(hào)下；然后將全部隨機(jī)數(shù)從小到大編序號(hào) (數(shù)據(jù)相同的按先后順序編序號(hào) )， 將每個(gè)隨機(jī)數(shù)對(duì)應(yīng)的序號(hào)記錄；規(guī)定序號(hào) 121為 甲組 ， 序號(hào) 2240為 乙組 ，序號(hào) 4160為 丙組 。 完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 二、變異分類與表達(dá) 表 4 1 g 個(gè)處理組的試驗(yàn)結(jié)果 處理分組 測(cè)量值 統(tǒng)計(jì)量 1 水平 X 11 X 12 ? X 1j ? 1 nX 1 n1 1X S 1 2 水平 X 21 X 22 ? X 2j ? 2 nX 2 n2 2X S2 … … … … … … … … … … g 水平 X g 1 X g 2 ? X gj ? ggnX ng gX Sg 完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 ? 完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料在進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí) ，需根據(jù)數(shù)據(jù)的分布特征選擇方法 ， 對(duì)于正態(tài)分布且方差齊同的資料 ， 常采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)的 單因素方差分析 (oneway ANOVA)或成組資料的 t檢驗(yàn) （ g=2） ；對(duì)于 非正態(tài)分布或方差不齊的資料 ， 可進(jìn)行 數(shù)據(jù)變換 或采用 Wilcoxon秩和檢驗(yàn) 。 完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 ? 記總均數(shù)為 ， ? 各處理組均數(shù)為 ， ? 總例數(shù)為 N＝ nl+n2+… +ng， g為處理組數(shù) 。 11/ingijijX X N??? ??1/ini ij ijX X n?? ?完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 1. 總變異 60名 2型糖尿病患者的餐后 2小時(shí)血糖 Xij大小各不相同 ， 與它們的總均數(shù)(overall mean)也不相同 ， 這種變異稱為總變異 (total variation)。 該變異既包含了隨機(jī)誤差 (即 2型糖尿病患者的個(gè)體差異和測(cè)量誤差 )， 又包含了三組用藥即處理的不同 ， 其大小用所有數(shù)據(jù) (N=60)的方差即均方 MS(mean square)來(lái)表示 。 完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 1． 總變異 全部測(cè)量值大小不同 ，這種變異稱為總變異。 ? 總變異的大小可以用離均差平方和 (sum of squares of deviations from mean， SS)表示， 即各測(cè)量值 Xij與總均數(shù)差值的平方和，記為 SS總 。 ? 總變異 SS總 反映了所有測(cè)量值之間總的變異程度 完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 ? ? 2 21 1 1 1iinnggij iji j i jS S X X X C? ? ? ?? ? ? ?? ? ? ?總211( ) /ingijijC X N??? ??1N? ??總完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 2． 組內(nèi)變異 在同一處理組中 ， 雖然每個(gè)受試對(duì)象接受的處理相同 ， 但測(cè)量值仍各不相同 ， 各組內(nèi) 2型糖尿病患者的餐后 2小時(shí)血糖 Xij大小各不相同 ， 與本組的樣本均數(shù)也不相同 ， 這種變異稱為組內(nèi)變異 （ 誤差 ） 。 組內(nèi)變異可用組內(nèi)各測(cè)量值 Xij與其所在組的均數(shù)的差值的平方和表示 ， 記為 SS組內(nèi) , 表示隨機(jī)誤差 (含個(gè)體差異和測(cè)量誤差 )的影響 。 又稱誤差變異 完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 211()ingi j iijS S X X??????組內(nèi)Ng? ??組內(nèi)完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 3． 組間變異 各處理組由于接受處理的水平不同，各組的樣本均數(shù) (i＝ 1， 2， … ， g)也大小不等，三組 2型糖尿病患者餐后 2小時(shí)血糖的樣本均數(shù)各不相同，它與總均數(shù)也不相同，這種變異稱為組間變異。 其大小可用各組均數(shù)與總均數(shù)的離均差平方和表示，記為 SS組間， 它反映了三組用藥不同的影響 (如處理確實(shí)有作用 )，同時(shí)也包括了隨機(jī)誤差 完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 21211()()inijjggiiii iXSS n X X Cn????? ? ? ???組間1g? ??組間完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 ? 各組均數(shù)之間相差越懸殊 ， 它們與總均數(shù)的差值越大 ， SS組間 就越大 ,反之 SS組間越小 。 SS組間 反映了各間的變異程度 。 ? 存在組間變異的原因有： ① 隨機(jī)誤差 (包括個(gè)體變異和測(cè)量誤差 ) ② 處理的不同水平可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響 。 完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 基本思想： S S S S S S??總 組間 組內(nèi)? ? ???總 組間 組內(nèi)完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 變異程度 除與離均差平方和的大小有關(guān)外，還與其自由度有關(guān)，將各部分離均差平方和除以相應(yīng)自由度，其比值稱為 均方差 ，簡(jiǎn)稱均方 (mean square， MS)。 SSMS?? 組間組間組間SSMS?? 組內(nèi)組內(nèi)組內(nèi)完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 如果各組樣本的總體均數(shù)相等 （ H0： … ） ， 即各處理組的樣本來(lái)自相同總體 ， 無(wú)處理因素的作用 （ 處理效應(yīng) ） ， 則組間變異同組內(nèi)變異一樣 ，只反映隨機(jī)誤差作用的大小 。 組間均方與組內(nèi)均方的比值稱為 F統(tǒng)計(jì)量 MSFMS? 組間組內(nèi)1??? 組間 2??? 組內(nèi)完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 MSFMS? 組間組內(nèi) 誤差誤差處理組內(nèi)變異組間變異 ???完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 F值（ Fisher）接近于 l，就沒有理由拒絕H0；反之， F值越大，拒絕 H0的理由越充分。數(shù)理統(tǒng)計(jì)的理論證明，當(dāng) H0成立時(shí)， F統(tǒng)計(jì)量服從 F分布。 F分布有兩個(gè)自由度， 分子自由度為 ?1，分母自由度為 ?2，記為 F~ 。 12,F??完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 由 F 界值表（附表 3 ），可查出按 ? 水準(zhǔn)（一般取 ? = 0. 05 ） F 分布的單尾界值12( , )F? ? ?，作為判斷統(tǒng)計(jì)量 F 大小的標(biāo)準(zhǔn)。 若根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果計(jì)算的 F 值偏大，如12 5 ( , )FF??? 時(shí)，則0 . 0 5P ?，拒絕 H 0 ，接受 H 1 ：i? 不全相等 ( i ＝ 1 ， 2 ，?， g ) ， 說(shuō)明各樣本來(lái)自不同總體，即認(rèn)為各樣本的總體均數(shù)不等。反之，當(dāng) F 12 ( , )F??時(shí)， P 0. 05 ，則不拒絕 H0，還不能下各樣本的總體均數(shù)不等的結(jié)論。 完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析 通過(guò)上述變異的分解 ， 可以看出 ， 方差分析的基本思想就是根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型 ， 將全部測(cè)量值總的離均差平方和及其自由度分解為兩個(gè)或多個(gè)部分 ， 除隨機(jī)誤差作用外 ， 每個(gè)部分的變異可由某個(gè)因素的作用 (或某幾個(gè)因素的交互作用 )加以解釋 ， 如組間變異 SS組間 可由處理因素的作用加以解釋 。 通過(guò)比較不同變異來(lái)源的均方 ， 借助 F分布做出統(tǒng)計(jì)