【正文】 水的溶解度應(yīng)盡可能小，以便共沸物冷凝后可以分成水層和有機(jī)層兩相。 ? 常用的有機(jī)溶劑有苯、甲苯、二甲苯等。 ? 如局麻藥鹽酸普魯卡因中間體（ 11）及鎮(zhèn)痛藥鹽酸哌替啶等的合成。 NC H 3C 6 H 5C O O HH C lNC H 3C 6 H 5C O O C 2 H 51 ) C 2 H 5 O H / P h H /2 ) H C l ( g a s )? 4．應(yīng)用 ? 羧酸是較弱的?；噭?,主要用來(lái)酰化伯醇及位阻較小的仲醇，還可用于選擇性酰化。 ? 對(duì)于酚的?；?，一般用酸酐或酰氯，若用羧酸，則可在多聚磷酸（ PPA）及 DCC存在下對(duì)酚羥基直接?；频梅减?。 C O O HO HO HP P A2 4 hC O OO H( 9 5 % )C H 3C H 3H 3 C C O O H H O N O 21 2 hP P A / D C CC H 3C H 3H 3 C C O O N O 2( 9 0 % )C O O H O H H 2 S O 4 / H 3 B O 3 C O O ( 1 0 0 % )5．選擇性?；? ? 部分?；姆椒ǎ阂皇窍葘⒉恍桴；幕鶊F(tuán)保護(hù)起來(lái)，二是利用被?；鶊F(tuán)在結(jié)構(gòu)中所處的地位不同，而產(chǎn)生的電子效應(yīng)和空間效應(yīng)上的差異，通過(guò)選擇適當(dāng)?shù)孽；瘎?、催化劑以及適宜的反應(yīng)條件，達(dá)到選擇性?；哪康摹? ? 例如， ? （ 1）在對(duì)乙酰氨基酚 [又稱撲熱息痛， Acetaminophen, Paracetamol,（ 13） ]的合成 ( 1 3 )1 4 8H 2 ON H A cH OA c O H ( 過(guò) 量 ）N H 2H O（ 2）甾體化合物（ 14）的分子中有兩個(gè)仲羥基，根據(jù)兩個(gè)羥基所處的位置不同、活性不同，利用甲酸為?；噭?，選擇適當(dāng)?shù)臈l件實(shí)現(xiàn)選擇性酰化。 ( 9 1 % )OO HH C O OC O O C H 3, 3 h6 59 0 % H C O O HOO HH OC O O C H 3( 1 4 )二、羧酸酯?；瘎? ? 羧酸酯可與醇、羧酸或酯分子中的烷氧基或?；M(jìn)行交換，實(shí)現(xiàn)由一種酯向另一種酯的轉(zhuǎn)化。這種轉(zhuǎn)化有三種類型： R C O O R 39。 R 39。 39。 O H R C O O R 39。 39。 R 39。 O HR C O O HR 39。 39。 C O O R 39。R 39。 39。 C O O HR C O O R 39。R 39。 39。 C O O R 39。R C O O R 39。 39。 39。R 39。 39。 C O O R 39。 39。 39。R C O O R 39。1．主要影響因素 ? （ 1）反應(yīng)物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì) 酯交換反應(yīng)是一可逆的平衡反應(yīng)，一般常用過(guò)量的醇，并將反應(yīng)生成的醇不斷蒸出。參加反應(yīng)的醇 RˊˊOH應(yīng)具有較高的沸點(diǎn)，以便留在反應(yīng)體系中。 E t 2 O O C C O O E t 2 t B u O H E t O N a C O OB u O O C B u tt/ E t O H? （ 2）催化劑 酯的醇解反應(yīng)可以用酸或堿來(lái)催化， – 常用的酸催化劑有硫酸、對(duì)甲苯磺酸等質(zhì)子酸，或 Lewis酸； – 堿性催化劑常用醇鈉或其他的醇鹽，有時(shí)也可用胺類。當(dāng)參加反應(yīng)的醇含有對(duì)酸敏感的官能團(tuán)（如含堿性基團(tuán)的醇、叔醇等），采用堿性催化劑。 ? 例如：局部麻醉藥丁卡因（ Tetracaine，）的合成 。 C O E tC 4 H 9 N HOn H O C H 2 C H 2 N E t 2E t O N a , n C O C H 2 C H 2 N E t 2C 4 H 9 N HO 若以硅藻土等為載體的 Lewis酸及強(qiáng)酸型離子交換樹(shù)脂為催化劑，則可對(duì) 1,n二醇進(jìn)行單酯化、伯醇與仲醇及伯醇與酚之間進(jìn)行選擇性?；?。 注意事項(xiàng)：酯交換反應(yīng)需要在無(wú)水條件下進(jìn)行，否則，反應(yīng)生成的酯會(huì)發(fā)生水解，影響反應(yīng)的正常進(jìn)行。還需要特別注意的是：由其他醇生成的酯類產(chǎn)品不宜在乙醇中進(jìn)行重結(jié)晶，同樣道理，由其他酸生成的酯類產(chǎn)品不宜在乙酸中進(jìn)行重結(jié)晶或其他反應(yīng)。 C H 2 C H 2 C H 2 C H 2O H O HE t O O M eN a H S O 4 S l O 22 . 2 h , 7 0E t C O O C H 2 C H 2 C H 2 C H 2O H( 9 2 % )3．應(yīng)用 ? 酯交換反應(yīng)與用羧酸進(jìn)行直接酯化法相比，其反應(yīng)條件溫和。因此適合于熱敏性或反應(yīng)活性較小的羧酸，以及溶解度較小或結(jié)構(gòu)復(fù)雜的醇等化合物。 ? 如抗膽堿藥溴美噴酯［（寧胃適， Mepenzolate Bromide （ 16）］的制備 ( 1 6 )( 7 7 % )B rP h 2 CO HC O ONC H 3 C H 3C H3B rNC H 3P h 2 CO HC O O4 5 m i n,6 0 ~ 8 0E t O N aNH OC H 3P h 2 CO HC O O E t4．活性酯及其應(yīng)用 ? 為了增加酯的?；芰?，擴(kuò)大其應(yīng)用范圍，近年來(lái)開(kāi)發(fā)了許多?；芰Ρ容^強(qiáng)的活性羧酸酯為?；瘎?。制備活性酯時(shí)主要考慮增加酯分子中離去基團(tuán)的穩(wěn)定性，以促使其離去。如離去基團(tuán)（ 17）、（ 18）、（ 19）由于共軛效應(yīng)而比一般 RO— 基更為穩(wěn)定，因此，其對(duì)應(yīng)的酯具有比一般的酯具有更大的活性。在合成復(fù)雜的化合物如肽、大環(huán)內(nèi)酯等天然化合物時(shí)，較多使用活性酯為?；瘎３Ｓ玫幕钚怎ビ幸韵聨追N。 ( 1 7 )O CC H 3C H 2C H 3 C O O CC H 3C H 2( 1 8 )O CN H RN RP h C H 2 C O O CN H RN R( 1 9 )O 2 NN O 2OO 2 NN O 2R C O O三、酸酐?；瘎? ? 酸酐是強(qiáng)?；瘎捎糜诟鞣N結(jié)構(gòu)的醇和酚的?；?，包括一般酯化法難于反應(yīng)的酚類化合物及空間位阻較大的叔醇。其反應(yīng)為不可逆，反應(yīng)式如下 ： ( R C O ) 2 O R 39。 O H ( A r O H ) 酸 或 堿 R C O O R 39。 ( R C O O A r ) R C O O H主要影響因素 ? （ 1）催化劑 ? ① 常用的酸性催化劑有硫酸、氯化鋅、三氟化硼、二氯化鈷、對(duì)甲苯磺酸等；堿性催化劑有吡啶、三乙胺、喹啉、 N， N二甲基苯胺等胺類，以及無(wú)水醋酸鈉。 ? 酸催化的活性一般大于堿催化。在具體反應(yīng)中，選用哪種催化劑，要根據(jù)羥基的親核性、位阻的大小及反應(yīng)條件等來(lái)決定。如： ? （ 23 ）中 17β位羥基位阻較大、活性低，所以選用活性較強(qiáng)的催化劑TsOH。 ( 2 3 )A c 2 O / T s O HOO A cC C HOO HC C H回 流M eO HA c 2 O / E t 3 NM eO A c( 8 6 % )回 流? ② 對(duì)于位阻較大的醇可采用對(duì)二甲氨基吡啶（ DMPA）、4吡咯烷基吡啶（ PPY）等為催化劑，因?yàn)檫@些催化劑所形成的活性中間體更穩(wěn)定，其催化效果比吡啶或叔胺好。 ? ③當(dāng)醇、酚羥基共存時(shí)，采用三氟化硼為催化劑可對(duì)醇羥基進(jìn)行選擇性?；? C H 2 O HH OA c 2 OB F 3 E t 2 OP yC H 2 O A cH OC H 2 O A cA c O( 6 8 % )( 6 2 % )? （ 2）溶劑及其他 用酸酐作?；瘎r(shí)，如果反應(yīng)進(jìn)行的比較平穩(wěn)，可不用溶劑，或用與酸酐對(duì)應(yīng)的羧酸為溶劑。若反應(yīng)過(guò)于激烈，不易控制，可考慮加入一些惰性溶劑。常用的溶劑有苯、甲苯、硝基苯、石油醚等。 ? 由于酸酐遇水分解，使其?；钚源蟠蠼档?，生成的酯也會(huì)因水的存在而分解，所以該反應(yīng)應(yīng)嚴(yán)格控制反應(yīng)體系中的水分。 應(yīng)用 ? 酸酐作為?；噭?，由于其活性高，常用于反應(yīng)困難、位阻大的醇以及酚羥基的酰化。如解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林（ Aspririn， 24）、鎮(zhèn)痛藥阿法羅定（安那度而， Alphaprodine,25）等都是由酸酐進(jìn)行?；?。 ? 常用的酸酐主要有醋酸酐、丙酸酐、丁二酸酐、鄰苯二甲酸酐等，由于大分子的酸酐不易制備，所以在應(yīng)用上有其局限性。 ( 2 4 )O A cC O O H6 0 ~ 8 0A c 2 O / c o n