【正文】 聯(lián)系緊密程度，構(gòu)建計(jì)算模型預(yù)測(cè)這些行為對(duì)環(huán)路之間關(guān)聯(lián)緊密程度的依賴關(guān)系 ； 10. 揭示 Neuregulin1ErbB4 信號(hào)通路在癲癇發(fā)生發(fā)展中的作用， 確定過(guò)表達(dá) TRPC6 下調(diào) Aβ 的作用 ； 11. 確認(rèn) GAT1 的作用機(jī)理，明確在體情況下 BDNF 對(duì) ASIC 的影響和對(duì)痛覺(jué)的貢獻(xiàn)， .找到精胺增強(qiáng)ASIC 的作用位點(diǎn) 。 研究?jī)?nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 第 三 年 1. 研究 Ezh2 對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞產(chǎn)生新生神經(jīng)元以及神經(jīng)元發(fā)育的調(diào)控機(jī)制 ； 2. 分析 NP1,NP2 條件敲除小鼠脊髓背角神經(jīng)元的軸樹(shù)突投射是否發(fā)生異常 ； 3. 研究 Rab10 效應(yīng)蛋白對(duì)神經(jīng)元極化的影響 ； 4. 研究新篩選出基因?qū)?shù)突發(fā)育與突觸功能的調(diào)節(jié)作用；觀察MeCP2 轉(zhuǎn)基因小鼠中突觸發(fā)育是否受到影響 ； 5. 研究神經(jīng)調(diào)質(zhì)受體與 Na+通道亞型在軸突始段的共存關(guān)系，研究Mauthner 細(xì)胞上的視覺(jué)輸入如何受到多巴胺系統(tǒng)的門控 ； 6. 檢測(cè)對(duì)味覺(jué)和嗅覺(jué)都有反應(yīng)的神經(jīng)元的性質(zhì)；研究 STDP 在初級(jí)視皮層群體神經(jīng)元中的作用 ； 7. 記錄多巴胺等神經(jīng)調(diào)質(zhì)如何改變神經(jīng)元內(nèi)在興奮性和突觸傳入。觀察在氣味編碼、強(qiáng)化學(xué)習(xí)及抉擇等神經(jīng)過(guò)程中與多巴胺能神經(jīng)元的活動(dòng)相關(guān)聯(lián)的蘑菇體小葉興奮模式的變化 ； 8. 建立猴等模式動(dòng)物的工作記憶范式。完善抉擇行為的神經(jīng)環(huán)路模型 ； 9. 研究 MeCP2 和 CDKL5 特異性基因敲除小鼠的神經(jīng)元存活，Ube3A 在神經(jīng)元環(huán)路建立和功能維持中的作用， 研究 TRPC6下調(diào) Aβ 水平機(jī)制 ； 10. 檢測(cè) GABA 系統(tǒng)相關(guān)藥物對(duì)于小鼠類精分癥狀的影響 ， 研究精胺敏化 ASIC 對(duì)神經(jīng)元興奮性的影響 。 1. 完成 Ezh2 對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生和發(fā)育的調(diào)控方式，整理撰寫論文 ； 2. 確定 NP1 及 NP2 如何指導(dǎo)脊髓背角神經(jīng)元軸樹(shù)突的生長(zhǎng)投射，整理并撰寫論文 ； 3. 完成 Rab10 對(duì)神經(jīng)元極化作用機(jī)理研究；完成在體檢測(cè)Ncadherin 功能的轉(zhuǎn)基因小鼠的構(gòu)建 ； 4. 完成不同腦區(qū)神經(jīng)元的形態(tài)發(fā)生鑒定，初步得到 MeCP2 調(diào)控樹(shù)突棘發(fā)育的體內(nèi)證據(jù)；整理數(shù)據(jù)、撰寫論文 ； 5. 揭示神經(jīng)調(diào)質(zhì)對(duì)軸突 Na+通道的調(diào)制作用及其機(jī)制；揭示視覺(jué) 輸入的動(dòng)態(tài)門控機(jī)制和行為意義 ； 6. 發(fā)現(xiàn)果蠅味覺(jué)和嗅覺(jué)整合的整合位點(diǎn)；發(fā)現(xiàn)參與 V1 時(shí)序?qū)W習(xí)與記憶的神經(jīng)環(huán)路 ； 7. 深入闡明工作記憶相關(guān)環(huán)路的連接方式，了解蘑菇體的小葉對(duì)感覺(jué)刺激和獎(jiǎng)懲刺激編碼的一般原則 ； 8. 建立猴的工作記憶行為范式，完善描述腦的抉擇行為的神經(jīng)環(huán)路模型 ； 9. 闡明 MeCP2， CDKL5 和 Ube3A在神經(jīng)元發(fā)育中的作用， 確定分泌酶或降解酶 的作用 ； 10. 明確 Ca2+信號(hào)及其下游通路在慢性痛誘發(fā)和維持中的作用，研究精胺增強(qiáng) ASIC 對(duì)神經(jīng)元興奮性的影響 。 研究?jī)?nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 第 四 年 1. 繼續(xù)研究 miR22 以 及 其 它miRNA 對(duì)新生 神經(jīng)元調(diào)控的作用機(jī)制；初步探討疾病模型下神經(jīng)干細(xì)胞增生以及分化的作用方式 ； 2. 利用 DiI 示蹤法，研究 cKit 條件敲除的小鼠中皮層 ——丘腦束發(fā)育有無(wú)異常 ； 3. 研究豐富環(huán)境飼養(yǎng)的范式可否影響電活動(dòng)依賴的樹(shù)突與突觸修剪的可塑性 ； 4. 研究 MeCP2 調(diào)控的基因表達(dá)是否對(duì)樹(shù)突棘的發(fā)育與修剪產(chǎn)生影響；完成 Rab 對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)受體轉(zhuǎn)運(yùn)的影響的研究 ； 5. 探討神經(jīng)調(diào)質(zhì)對(duì)動(dòng)作電位傳播能力的影響；研究斑馬魚(yú)視頂蓋如何整合視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)的輸入 ； 6. 檢測(cè)不同視覺(jué)刺激模式對(duì)嗅覺(jué)反應(yīng)的影響；神經(jīng)調(diào)質(zhì)系統(tǒng)對(duì) STDP和時(shí)空序列學(xué)習(xí)與記憶的作用 ； 7. 了解不同性質(zhì) 的閾下膜電位的相關(guān)性在工作記憶的不同時(shí)相有何規(guī)律 ； 8. 建立猴的光遺傳手段，觀察果蠅在條件化建立和抉擇行為過(guò)程中，蘑菇體神經(jīng)元相互之間活動(dòng)關(guān)聯(lián)性的變化。探討各種工作記憶機(jī)制的合理性 ； 9. 研究 敲除 ErbB4 基因的小鼠的突觸傳遞， MeCP2 和 CDKL5 敲除小鼠的學(xué)習(xí)行為， 研究過(guò)表達(dá)TRPC6 通道影響 g 分泌酶的活性，檢測(cè) AD 鼠中過(guò)表達(dá) TRPC6通道對(duì)學(xué)習(xí)和記憶能力 ； 10. 檢測(cè) GAT1 敲除小鼠類精分癥狀的作用 , ASIC 如何參與 BDNF 對(duì)于神經(jīng)環(huán)路的調(diào)節(jié)作用。 1. 完成 miR22 對(duì)新生神經(jīng)元調(diào)控機(jī)制的研究，整理撰寫論文。初步 建立用于神經(jīng)干細(xì)胞研究的體內(nèi)疾病模型 ； 2. 初步確定 SCF/cKit 是否參與皮質(zhì) ——丘腦束發(fā)育的調(diào)控 ； 3. 完成 Calpain 和 Caspase3 完成新篩選出基因?qū)?shù)突發(fā)育與突觸功能的調(diào)節(jié)作用的研究 ； 4. 確證 MeCP2 上下游分子是否參與樹(shù)突棘發(fā)育與修剪的過(guò)程；整理數(shù)據(jù)、撰寫并發(fā)表論文 ； 5. 闡明神經(jīng)調(diào)質(zhì)對(duì)突觸可塑性的調(diào)節(jié)作用及機(jī)制；揭示中腦視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)整合的功能特點(diǎn) ； 6. 發(fā)現(xiàn)視覺(jué)模式對(duì)嗅覺(jué)反應(yīng)的調(diào)控機(jī)制；揭示不同生理狀態(tài)下視覺(jué)知覺(jué)記憶鞏固的機(jī)制 ； 7. 闡明學(xué)習(xí)如何改變工作記憶和持續(xù)性發(fā)放以及相關(guān)神經(jīng)元活動(dòng)。建立猴的光遺傳手段和電 生理記錄手段 ； 8. 了解蘑菇體神經(jīng)元與其他侵入蘑菇體小葉的神經(jīng)元在行為過(guò)程中活動(dòng)關(guān)聯(lián)性的變化趨勢(shì)及相應(yīng)的調(diào)控模式。完善工作記憶的神經(jīng)元環(huán)路模型 ； 9. 闡明 MeCP CDKL5 和 UBE3A突變致神經(jīng)環(huán)路發(fā)育異常的機(jī)制，闡明 TRPC6 調(diào)控分泌酶，確定 AD鼠中 TRPC6通道對(duì)學(xué)習(xí)和記憶的影響 ； 10. 確認(rèn) GAT1 對(duì)小鼠類精分癥狀的影響，明確 BDNF/TrkBASIC 調(diào)控途徑在痛信號(hào)傳遞和維持過(guò)程中作用的重要性 。 研究?jī)?nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 第 五 年 1. 完善非神經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)元方面的工作。探討成年神經(jīng)干細(xì)胞維持，沉默，以及激活的調(diào)控方式； 2. 離體實(shí)驗(yàn)研究 SCF 是否通過(guò)cKit促進(jìn)皮層深層神經(jīng)元軸突的黏附生長(zhǎng)； 3. 繼續(xù)完善與優(yōu)化脊髓背角神經(jīng)元環(huán)路分析方法。 4. 尋找可能對(duì)缺失或過(guò)多 MeCP2造成樹(shù)突棘發(fā)育和修剪異常的分子途徑進(jìn)行挽救的途徑和方法 ； 5. 研究皮層網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)狀態(tài)對(duì)神經(jīng)元反應(yīng)性的調(diào)節(jié)；研究視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)整合如何受到多巴胺系統(tǒng)的調(diào)節(jié) ； 6. 研究果蠅視覺(jué)對(duì)嗅覺(jué)影響的位點(diǎn)， STDP 對(duì)于初級(jí)視皮層時(shí)序?qū)W習(xí)與記憶的充分性和必要性；總和五年的各個(gè)相關(guān)子課題的工作 ； 7. 記錄神經(jīng)元的突觸可塑性對(duì)工作記憶和持續(xù)性發(fā)放的相關(guān)性，研究清醒猴的神經(jīng)元在工作記憶中的環(huán)路群體活動(dòng)的規(guī) 律，對(duì)已建立的工作記憶和抉擇行為的神經(jīng)環(huán)路模型歸納匯總 ； 8. 建立和完善果蠅社會(huì)學(xué)習(xí)和群體抉擇范式 ； 8． 驗(yàn)證分析 MeCP2 和 CDKL5 對(duì)突觸可塑性和神經(jīng)環(huán)路的影響 。 TRPC6 通過(guò)下調(diào) Aβ 的產(chǎn)生減少其對(duì)突觸的毒性，改善了行為 。 GABA 對(duì)前額葉神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)的影響； 探索合成相關(guān)針對(duì) BDNF敏化 ASIC 的干擾肽； 研究 ASIC精胺敏化的抑制劑對(duì)神經(jīng)保護(hù)作用 ； 9． 總結(jié)并撰寫 論文。 1. 初步取得一些基因是如何調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞激活或沉默的的數(shù)據(jù)； 2. 基本完成 SCF/cKit對(duì)皮質(zhì)丘腦束發(fā)育調(diào)控作用的研究，整理并撰寫論文； 3. 整理脊髓背 角神經(jīng)元環(huán)路方面的工作 ； 4. 完成神經(jīng)電活動(dòng)調(diào)節(jié)樹(shù)突、樹(shù)突棘修剪機(jī)制的研究；明確 MeCP2的作用機(jī)制 ； 5. 整理數(shù)據(jù)、撰寫并發(fā)表論文 ； 6. 揭示網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)狀態(tài)在 感覺(jué)信息整合中的作用機(jī)制； 揭示視覺(jué) 聽(tīng)覺(jué)整合的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)機(jī)制及其行為意義 ； 7. 找到介導(dǎo)果蠅味嗅覺(jué)整合的神經(jīng)環(huán)路；闡明初級(jí)視皮層時(shí)序?qū)W習(xí)與記憶的神經(jīng)機(jī)制 ； 8. 闡明工作記憶和持續(xù)性發(fā)放中單個(gè)細(xì)胞與群體細(xì)胞活動(dòng)的關(guān)系，闡明猴神經(jīng)元在工作記憶中的群體活動(dòng)規(guī)律 ； 9. 完善神經(jīng)環(huán)路模型，用模型解釋所觀察到的所有的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象；了解壓力環(huán)境對(duì)群體抉擇行為的影響以及相應(yīng)的神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ) ； 10. 闡明 MeCP2 和 CDKL5 突變致認(rèn)知功能異常的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)，提出對(duì) AD 發(fā)病機(jī)理的新認(rèn)識(shí)，闡明 GABA 系統(tǒng)與精神分裂癥發(fā)病機(jī)理的關(guān)系；揭示 ASIC 敏感化調(diào)控的分子基礎(chǔ)并發(fā)現(xiàn)缺血性神經(jīng)損傷和慢性痛治療新靶點(diǎn) ； 11． 總結(jié)結(jié)果，發(fā)表論文。 一、研究?jī)?nèi)容 圍繞神經(jīng)環(huán)路的形成、功能與可塑性這一主題，所建議的 五 個(gè)研究課題將用各種實(shí)驗(yàn)手段力爭(zhēng)在神經(jīng)環(huán)路的形成過(guò)程、信息編碼和處理的功能、及神經(jīng)環(huán)路的可塑性等方面取得重要突破。以下將按課題順序敘述擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題和主要研究?jī)?nèi)容。 課題一 神經(jīng)細(xì)胞的產(chǎn)生、遷移與軸突生長(zhǎng) 神經(jīng)系統(tǒng)早期發(fā)育過(guò)程中，神經(jīng)干細(xì)胞的增殖、分化產(chǎn)生不同類型的神經(jīng)元，以及新生神經(jīng)元的遷移定位和軸突投射到特定的部位對(duì)于功能性神經(jīng)環(huán)路的形成是必不可少 的環(huán)節(jié) 。 細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子和 miRNA 及胞外誘導(dǎo)因子對(duì)這些發(fā)育環(huán)節(jié)發(fā)揮重要的調(diào)控作用。 根據(jù)該領(lǐng)域研究現(xiàn)狀和熱點(diǎn)，結(jié)合本研究團(tuán)隊(duì)的前期工作基礎(chǔ)，擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題和主要研究?jī)?nèi)容如下： 本課題的關(guān)鍵問(wèn)題 ： 神經(jīng)環(huán)路的形成、功能和可塑性 神經(jīng)環(huán)路的形成 神經(jīng)環(huán)路的功能 神經(jīng)環(huán)路的功能異常 神經(jīng)細(xì)胞的產(chǎn)生、遷移和軸突生長(zhǎng) 神經(jīng)環(huán)路形成 與 可塑性的分子 機(jī)制 神經(jīng)環(huán)路信號(hào)傳遞、整合與儲(chǔ)存 工作記憶和抉擇行為的神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ) 神經(jīng)環(huán)路異常的分子機(jī)制 1） 神經(jīng)干細(xì)胞增殖分化和命運(yùn)決定的調(diào)控機(jī)理； 2） 神經(jīng)元遷移和軸突生長(zhǎng)的導(dǎo)向機(jī)制。 主要研究?jī)?nèi)容 ： 1. 大腦皮層 和脊髓背角神經(jīng)元產(chǎn)生及神經(jīng)遞質(zhì)表型決定的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī) 制； 2. miRNA 在大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞命運(yùn)決定、定向遷移、軸樹(shù)突分化、軸突生長(zhǎng)導(dǎo)向中的作用 ； 3. 大腦皮層及脊髓神經(jīng)元有序遷移及軸突投射的導(dǎo)向機(jī)制 。 課題二 神經(jīng)環(huán)路形成與可塑性的分子機(jī)制 神經(jīng)元極性建立、軸樹(shù)突生長(zhǎng)、神經(jīng)元與靶細(xì)胞的特異連接和突觸分化、神經(jīng)元樹(shù)突和突觸的選擇性修剪等過(guò)程是神經(jīng)環(huán)路形成的基本環(huán)節(jié)，受到各種正性和負(fù)性因子的調(diào)控，這些因素的綜合作用導(dǎo)致神經(jīng)元之間或神經(jīng)元與靶細(xì)胞的精確連接以及特定蛋白在突觸前和突觸后的精確定位 。 本課題的關(guān)鍵問(wèn)題 ： 1） 神 經(jīng)元形態(tài)發(fā)生的分子機(jī)制； 2） 發(fā)育過(guò)程中 神經(jīng) 元 活動(dòng)依賴的樹(shù)突和突觸的修剪機(jī)制。 主要研究?jī)?nèi)容 ： 1. 在神經(jīng)元極性建立中細(xì)胞骨架的調(diào)節(jié)機(jī)制和膜組分的不對(duì)稱轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制； 2. 神經(jīng)元電活動(dòng)調(diào)節(jié)樹(shù)突發(fā)育及突觸功能的分子機(jī)制； 3. 樹(shù)突和突觸修剪的調(diào)節(jié)機(jī)制。 課題三 神經(jīng)環(huán)路信號(hào)傳遞、整合與儲(chǔ)存 研究神經(jīng)環(huán)路中信息傳遞、整合與儲(chǔ)存的機(jī)制有助于我們深入理解腦的工作原理以及動(dòng)物行為產(chǎn)生的機(jī)制。 本課題的關(guān)鍵問(wèn)題 ： 采用不同模式動(dòng)物和在體實(shí)驗(yàn)手段，研究信息傳遞 、 儲(chǔ)存 和 多模態(tài)感覺(jué)信息整合的突觸和環(huán)路機(jī)制。 主要研究?jī)?nèi)容 ： 1. 神經(jīng)信息的產(chǎn)生與傳 遞的調(diào) 控與可塑性機(jī)制， 包括 神經(jīng)元的動(dòng)作電位產(chǎn)生和傳導(dǎo) ， 神經(jīng) 遞質(zhì)與感覺(jué)刺激 對(duì) 信息產(chǎn)生與傳遞 的 調(diào)控 ； 2. 視覺(jué)、嗅覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)和味覺(jué)之間的調(diào)控與整合的突觸和環(huán)路機(jī)制 ， 及 其 在動(dòng)物行為中 的功能 ； 3. 皮層 神經(jīng)環(huán)路學(xué)習(xí)和存儲(chǔ)視覺(jué)經(jīng)驗(yàn)中時(shí)序信息的 機(jī)制。 課題四 工作記憶和抉擇行為的神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ) 工作記憶和抉擇行為相互關(guān)聯(lián)，其相關(guān)腦區(qū)也是相互重疊的。工作記憶所儲(chǔ)存的信息包括抉擇時(shí)刻的外部刺激、動(dòng)物本身的需求和相關(guān)的回憶，是動(dòng)物做出合理抉擇的關(guān)鍵；反之，抉擇行為的結(jié)果又決定了動(dòng)物工作記憶的內(nèi)容和模式，并將行為的后果存入 及 更替過(guò)去的 記憶。 本課題的關(guān)鍵問(wèn)題 ： 工作記憶 與 價(jià)值抉擇的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制及其神經(jīng)計(jì)算原理。 主要研究?jī)?nèi)容 ： 1. 工作記憶的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制 ； 2. 抉擇行為的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制 ； 3. 工作記憶和抉擇行為的神經(jīng)環(huán)路的理論模型 。 課題五 神經(jīng)環(huán)路異常的分子機(jī)制 突觸與神經(jīng)環(huán)路功能失常 是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要特征。 分子 機(jī)制的 異常 可造成 突觸 形成和 神經(jīng)環(huán)路功能 的異常 ，導(dǎo)致 腦功能（如記憶和 學(xué)習(xí) ）損傷和失常 。 本課題的關(guān)鍵問(wèn)題 ： 神經(jīng)環(huán)路 形成與功能異常的分子 機(jī)制 主要研究?jī)?nèi)容 ： 1. 與 智障相關(guān)基因?qū)е麓竽X皮層神經(jīng)環(huán)路發(fā)育 異常 的分子機(jī)制 ； 2. 大腦皮層 GABA 抑 制性突觸傳遞在 精神分裂癥和 癲癇病發(fā)生中的作用 ； 3. 離子通道在神經(jīng)元存活和死亡過(guò)程中的作