【正文】 壁上，上部伸出液面，下部達(dá)到釜底；② 7~10 Pa s 的液體 使擋板離 開釜壁；③＞ 10 Pa s 的液體 離開釜壁并傾斜安裝，可減小擋板寬度；④＞ 12 高 粘度流體 無需安裝。 1答：物料衡算可以以每批操作為基準(zhǔn)，也可以為單位時(shí)間、每千克產(chǎn)品為基 準(zhǔn)； 選擇性即各種主、 副產(chǎn)物中， 主產(chǎn)物所占的比率或百分?jǐn)?shù)， 可用符號(hào) φ 表示。 轉(zhuǎn)化率 對于某一組分 A 來說， 生成產(chǎn)物所消耗掉的物料量與投入反應(yīng)物料量之 比簡稱為該組分的轉(zhuǎn)化率，一般以百分率表 示，用符號(hào) XA 表示；收率是主要產(chǎn) 物實(shí)際產(chǎn)量與投入原料理論產(chǎn)量之比值，也用百分率表示，用符號(hào) Y 表示。三者 間的關(guān)系為 Y=Xφ。 1答：影響中試放大的因素有： 1）放大效應(yīng) 制藥工藝過程很復(fù)雜，如果簡單 的對小試的操作條件進(jìn)行放大，將導(dǎo)致放大結(jié)果的數(shù)量和質(zhì)量發(fā)生變化；放大效 應(yīng)多指放大后反應(yīng)狀況惡化，轉(zhuǎn)化率下降，選擇性下降、造成收率下降。 2）原 輔材料雜質(zhì) 將小試工藝直接用于生產(chǎn)，由于原料來源不同，導(dǎo)致放大失敗也很 不鮮見，在化學(xué)制藥中，原輔料中的微量雜質(zhì)，可能使催化劑中毒，或引起副反 應(yīng)，也可能 影響產(chǎn)品的質(zhì)量。 3）反應(yīng)規(guī)模 在放大過程中，反應(yīng)器規(guī)模的變化 對化學(xué)反應(yīng)過程和生物反應(yīng)過程及其單元操作有從量變到質(zhì)變的影響； 反應(yīng)器放 大后會(huì)影響物料的傳熱和傳質(zhì)以及混合效果。 4）其他因素：例如物料輸送、設(shè) 備腐蝕、攪拌放大等工程問題，充分研究這些問題，可望獲得放大效應(yīng)。 1答、： 1)物理方法 利用物理作用將廢水中呈懸浮狀態(tài)的污染物分離出來， 在分離過程中不改變化學(xué)性質(zhì)，如沉降、氣浮、過濾、蒸發(fā)、濃縮等； 2）化學(xué) 方法 利用化學(xué)反應(yīng)原理來處理廢水中各種形態(tài)的污染物分離出來，如中和、凝 聚、氧化和還原。 3）物理化學(xué)方法 綜合利用物力和化學(xué)的作用除去廢水中污 染物，如吸附法、離子交換和膜分離技術(shù)等。 4）生物方法 利用微生物的代謝 作用，使廢水中呈溶解和膠體狀態(tài)的有機(jī)污染物轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定，無害的物質(zhì)，如 H20,CO2 等。 答：一、生產(chǎn)工藝綠色化；例如研究少污染或無污染的生產(chǎn)工藝，采用新技 術(shù)（立體定向合成，固相酶技術(shù)、相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)等）等。二、循環(huán)使用與無害 化工藝；例如合成過程中母液可以循環(huán)套用。三、資源回收綜合利用；包括原料 資源綜合利用、水資源綜合利用、二次資源的綜合利用和廢物的綜合利用；四 、 加強(qiáng)設(shè)備管理；解決化工設(shè)備跑、冒、滴、漏嚴(yán)重的問題。 五、論述題 答：有機(jī)反應(yīng)很少是按照理論值定量完成，這主要由于有機(jī)化學(xué)反應(yīng)的復(fù)雜 性，往往會(huì)發(fā)生可逆反應(yīng)、平行競爭或串聯(lián)的副反應(yīng)等，合適的配量比，在一定 的條件下也就是最恰當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物的組成， 配料比的關(guān)系， 也就是無聊的濃度關(guān)系， 尋找最合適的配料比目的：提高收率、降低成本、減少后處理的負(fù)擔(dān)；配料比主 要根據(jù)反應(yīng)過程的類型來考慮： 1)可逆反應(yīng) 可采取增加反應(yīng)物之一點(diǎn)濃度（即 增加其配料比），或從反應(yīng)系統(tǒng)中不斷除去生成物之一的辦法，以提高反應(yīng)速度 和 增加產(chǎn)物的收率。 2)當(dāng)反應(yīng)生成物的生成量取決于反應(yīng)液中某一反應(yīng)物的濃度 時(shí)，則增加其配料比。最適合的配料比應(yīng)是收率較高，同時(shí)單耗較低的某一范圍 內(nèi)。 3)若反應(yīng)中，有一反應(yīng)物不穩(wěn)定，則可增加其用量，以保證有足夠的量能參 與主反應(yīng)。 例如催眠藥苯巴比妥生產(chǎn)中最后一步反應(yīng)由苯基乙基丙二酸二乙酯與 脲縮合，該縮合反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行，脲在堿性條件下加熱易分解，所以要用 過量的脲。 4）當(dāng)參與主、副反應(yīng)的反應(yīng)物不盡相同時(shí)，應(yīng)利用這一差異，增加 某一反應(yīng)當(dāng)用量，以增加主反應(yīng)當(dāng)競爭力。 5)為防止連續(xù)反應(yīng)（副反應(yīng)）的發(fā)生， 有些反應(yīng)當(dāng)配料比宜小于理論量，使反應(yīng)進(jìn)行到一定程度，停下來。如乙苯是在 三氯化鋁催化下，將乙烯通入苯中制得。所得乙苯由于引入乙基的供電性能，使 苯環(huán)更為活潑，極易繼續(xù)引入第二個(gè)乙基。 答：絕大多數(shù)化學(xué)反應(yīng)都是在溶劑中進(jìn)行的，溶劑可以幫助反應(yīng)散熱或傳熱， 使分子均勻分布，增加分子碰撞和接觸的機(jī)會(huì)，加速反應(yīng)速率；同時(shí)溶劑還是一 個(gè)稀釋劑，在采用重結(jié)晶法精制產(chǎn)物時(shí)也需要使用溶劑，溶劑會(huì)直接影響反應(yīng)速 度、方向、深度、產(chǎn)品構(gòu)型，對產(chǎn)物進(jìn)行有效分離、精制、及重結(jié)晶等。無論是 反應(yīng)溶劑還是重結(jié)晶溶劑都要求溶劑具有 不活潑性，即溶劑應(yīng)是穩(wěn)定而惰性的， 盡量不干擾反應(yīng)過程。 有機(jī)反應(yīng)按其反應(yīng)機(jī)理可分為 兩大類： 游離基反應(yīng)； 離子型反應(yīng)。 在游離基反應(yīng)中， 溶劑對反應(yīng)并無顯著影響； 在離子型反應(yīng)中，溶劑對反應(yīng)影響是很大，選擇合適的溶劑，可以實(shí)現(xiàn)化學(xué)反應(yīng) 的加速或減緩。 例如極性溶劑可以促進(jìn)離子反應(yīng)， 顯然這類溶劑對 SN1 反應(yīng)最為 適合。 例如甲苯與溴進(jìn)行溴化時(shí)，取代反應(yīng)發(fā)生在苯環(huán)上， 還是在甲基側(cè)鏈上，可用不同極性的溶劑來控制。在 CS2 溶劑溴化發(fā)生在側(cè)鏈 ； 在硝基苯溶劑中溴化發(fā)生在苯環(huán)上。 由于溶劑極性不 同，有的反應(yīng)產(chǎn)物中順反異構(gòu)體的比例不同。 Wittig 試劑與醛類和不對稱酮類反 應(yīng)時(shí)， 得到的烯烴是一對順反異構(gòu)體。 研究表明， 當(dāng)反應(yīng)在非極性溶劑中進(jìn)行時(shí)， 有利于反式異構(gòu)體的生成；在極性溶劑中進(jìn)行時(shí)則有利于順式異構(gòu)體的生成。 4. 溶劑極性對化學(xué)平衡的影響 溶劑對酸堿平衡和互變異構(gòu)平衡等均有影響。例如 溶劑極性的不同，影響了 1， 3二羰基化合物酮型－烯醇型互變異構(gòu)體系中兩種 異構(gòu)體的含量，因而也影響以 1， 3二羰基化合物為反 應(yīng)物的反應(yīng)收率等。包括 β 二醛，β 酮醛，β 二酮，β 酮酸酯等。 答：氧是細(xì)胞呼吸的底物，氧濃度對細(xì)胞影響很大，也反應(yīng)了設(shè)備的性能。 溶解氧就是溶于培養(yǎng)液中的氧含量， 表示方法為絕對含量， 飽和氧濃度的百分?jǐn)?shù)。 檢測方法為在線溶氧電極（如原電池型電極）。溶解氧濃度由供氧和需氧兩方面 所決定，使之需氧不超過設(shè)備的供氧能力。氧溶解過程即氧從空氣氣泡擴(kuò)散到培 養(yǎng)液；耗氧即菌體吸收溶解氧的過程；發(fā)酵過程中溶解氧速率必須大于或等于菌 體攝氧速率，才能使發(fā)酵正常進(jìn)行?？刂撇呗裕汗?yīng)量和需要量二個(gè)方面考慮使 之需氧不超過設(shè)備的供氧能力。 直接提高溶解氧的措施有增加氧傳遞推動(dòng)力如攪 拌轉(zhuǎn)速和通氣速率等，簡介控制溶解氧的策略就是控制菌體濃度，主要措施為： 1) 增加氧分壓：通入純富氧空氣，增加溶氧濃度，不經(jīng)濟(jì)；或通過改變通氣速 率：加大通氣流量，通入空氣往往高于所需量的兩倍，有時(shí)達(dá) 5－ 10 倍；再或者 提高罐壓，增加了 CO2 濃度，對設(shè)備要求高，而且增加了動(dòng)力消耗，同時(shí)影響 微生物生長； 2）控制攪拌 通過增加攪拌轉(zhuǎn)速，提高供氧能力；如果發(fā)酵液黏 度較大，流動(dòng)性差，限制了氧傳遞，可通過中間補(bǔ)加無菌水，降低黏度。 3）增 加傳氧介質(zhì) 傳氧中間介質(zhì)能促進(jìn)氣液相之間氧的傳遞，如烴基石蠟、甲苯及含 氟碳化物。 4）控制菌體濃度 攝氧速率隨菌體濃度增加而按比例增加，但氧傳 遞速率隨菌體濃度對數(shù)關(guān)系減小，如果菌體濃度過高，可適當(dāng)降低發(fā)酵溫度，抑 制微生物的生長；5）綜合控制 溶解氧的綜合控制可采用反饋級(jí)聯(lián)策略，把攪 拌、通氣、菌體生長等多變量聯(lián)合起來，實(shí)現(xiàn)多維一體控制。 第一章 緒論 ：全合成制藥，半合成制藥，手性制藥 第二章 化學(xué)制藥工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇 ：針對已經(jīng)上市的 藥物或臨床研究申請的藥物，研究如何應(yīng)用有機(jī)化學(xué)合成的理論和方法，設(shè)計(jì)出適合工業(yè)生產(chǎn)的合成工藝路線。意義：滿足需要，占住先機(jī)，改進(jìn)革新。藥物工藝路線設(shè)計(jì)的主要方法：類型反應(yīng)法，分子對稱法，追溯求源法，模擬類推法 ：益康唑先拆分 CO 鍵（ a） 追溯求源法： ，后拆分 CN 鍵（ b） ： 1)化學(xué)合成途徑簡捷； 2）所需的原輔材料品種少且易得，有足夠數(shù)量的供應(yīng)； 3）中間體容易提純，質(zhì)量符合要求，多步反應(yīng)連續(xù)操作； 4）反應(yīng)在易于 控制的條件下進(jìn)行，安全無毒； 5）設(shè)備條 件要求不苛刻； 6）三廢少且易于治理； 7）操作簡便，經(jīng)分離提純易達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)； 8）效率最佳，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最好 ：工業(yè)生產(chǎn)傾向采用“平頂型”反應(yīng) ：直線方式，匯聚方式 第三章 化學(xué)制藥的工藝研究 ：配料比，溶劑，溫度和壓力，催化劑，反應(yīng)時(shí)間及其監(jiān)控，后處理，產(chǎn)品的純化和檢驗(yàn) ：反應(yīng)物和反應(yīng)試劑分子中原子的結(jié)合狀態(tài)、鍵的性質(zhì)、立體結(jié)構(gòu)、官能團(tuán)的活性，各種原子核官能團(tuán)之間的相互影響及物化性質(zhì)等。 化學(xué)反應(yīng)的外因：配料比，反應(yīng)物的濃度與純度、加料次序、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度與壓力、溶劑、催化劑、 pH 值、設(shè)備條件、反應(yīng)重點(diǎn)控制，產(chǎn)物分離精制，質(zhì)量控制等。 ：反應(yīng)速率和反應(yīng)物濃度成正比 ：正反應(yīng)速度隨時(shí)間逐漸減小，逆反應(yīng)速度隨時(shí)間逐漸增大，直到兩個(gè)反應(yīng)速度相等，反應(yīng)物和生成物濃度不再隨時(shí)間而發(fā)生變化。 1）可逆反應(yīng)：增加反應(yīng)物之一的濃度，或除去生成物之一 2）生成物取決于某一反應(yīng)物：增加該反應(yīng)物濃度 3）一反應(yīng)物不穩(wěn)定：增加該反應(yīng)物濃度，保證足夠量的反應(yīng)物參與主反應(yīng) 4）主副反應(yīng)物不同 : 增加主反應(yīng)用量，抑制副反應(yīng) 5）存在連續(xù)反應(yīng)或副反應(yīng)：反應(yīng)的配料比小于理論配比，反應(yīng)到一定程度后停止反應(yīng) ：催化能力，反映催化劑轉(zhuǎn)化反應(yīng)物能力的大小 催化劑活性：影響因素：溫度，助催化劑，載體，催化毒物 ，三氟化硼（ Lewis 酸催化劑） ：催化劑，攪拌速度，溶劑，含水量 第四章 手性制藥技術(shù) ：化學(xué)拆分，化學(xué)合成 化學(xué)法制備手性藥物 ：柱色譜法，結(jié)晶法 ， 生 成非對應(yīng)異構(gòu)體后的拆分方法： 復(fù)方川芎緩釋片的制備工藝 復(fù)方川芎緩釋片的制備工藝 一、目的意義 二、該藥物該劑型的基本情況 川芎 川芎揮發(fā)油 川芎揮發(fā)油 劑型介紹 三、工藝路線 川芎緩釋片的制備工藝路線圖 川芎緩釋片的制備工藝詳細(xì)描述 川芎緩釋片的制備工藝詳細(xì)描述 四、 討論 提取揮發(fā)油方法的選擇 萃取條件的選擇 緩釋制劑的選擇 、 包合物制備方法的選擇 包合物制備方法的選擇 五、 展望 六、 參考文獻(xiàn) 一 、目的意義 《制藥工藝學(xué)》是“制藥工程”專業(yè)的一門專業(yè)課，是綜合運(yùn)用藥物化學(xué)、藥 劑學(xué)、藥物合成、制藥工藝等基本理論，與生產(chǎn)實(shí)踐相結(jié)合，培養(yǎng)我們具有對化學(xué) 藥物和中藥生產(chǎn)的基本理論和技能的一門課程。 目的： 1. 以理論課堂上講解的 藥物工藝路線的評價(jià)與藥物工藝路線設(shè)計(jì)的基本方法、 選擇的原則和方法，設(shè)計(jì)川芎緩釋片的制備工藝路線（以揮發(fā)油入藥） 。 2. 通過實(shí)現(xiàn)設(shè)計(jì)川芎緩釋片的制備工藝路線，掌握考察和選擇工藝路線的基本技術(shù)。 3. 通過設(shè)計(jì)過程中具體問題的解決，掌握解決實(shí)際問題的方法。 意義： 我了解了 中藥川芎、 川芎揮發(fā)油的相關(guān)內(nèi)容以及中藥 1. 通過這次的課程設(shè)計(jì)， 的工藝流程。 ，我了解了緩釋片劑的制備過程，還了 2. 解了緩釋片的分類，以及緩釋片所用的輔料。 題，對以后的課程設(shè)計(jì)、畢業(yè)設(shè)計(jì)等都 3. 有很大的幫助。 2 二、該藥物該劑型的基本情況 川芎 川芎的簡介 川芎（英） Szechwan Lovage Rhizome 別名 芎窮、小葉川芎。 來源 為傘形科植物川芎的根莖。 植物形態(tài) 多年生草本，高 40～ 70cm。莖直立中空， 表面有縱溝。 2～ 3 回羽狀復(fù)葉互生，小葉 3～ 5 對，卵狀 三角形，羽狀全裂；葉柄基部呈鞘狀抱莖。復(fù)傘形花序頂 生， 總苞片 3～ 6， 傘幅 7～ 20； 小苞片線形； 花梗 10～ 24， 花白色。雙懸果卵形。花期 7～ 8 月，果期 9 月。 栽培 主產(chǎn)四川，江西、湖北、陜西、甘肅、貴州、 云南已引種成功。 并略帶紫色時(shí)采 采制 夏季當(dāng)莖上的節(jié)盤顯著膨大， 挖，除去莖苗及泥沙，晾干或炕干，撞去須根。 性狀 根莖結(jié)節(jié)狀拳形團(tuán)塊，直徑 ～ 7cm。表面深黃棕色，有多數(shù)平行隆起 的輪節(jié)，上端有凹陷的莖痕，下側(cè)及輪節(jié)上有多數(shù)細(xì)小瘤狀根痕。質(zhì)堅(jiān)實(shí)，斷面類 黃色，散有淡黃色油點(diǎn)，形成層呈波狀環(huán)紋。香氣濃，味苦、辛、微回甜，有麻舌 感。 藥理 川芎具有活血行氣、祛風(fēng)止痛、開郁燥濕等功效。中醫(yī)藥理論認(rèn)為川芎 “辛香走竄而行氣，活血祛瘀以止血，上行頭目而祛風(fēng)，下入血海以調(diào)經(jīng)。并外徹 皮毛，旁通四肢，為血中之氣藥”。故常用于內(nèi)服，主治頭痛眩暈、風(fēng)濕痹痛、胸 肋刺痛、跌打腫痛、閉經(jīng)痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)、寒痹痙攣、癰疽瘡瘍以及產(chǎn)后瘀阻腹痛 等病癥。 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)， 川芎提取 液對抑制白血病細(xì)胞有一定作用； 藥理學(xué)研究 證實(shí)，川芎制劑有一定的抗菌作用，尤其是對傷寒桿菌、副傷寒桿菌、霍亂弧菌、 綠膿桿菌及致病性皮膚真菌等均有抑制作用。川芎中所含有的川芎嗪、阿魏酸納具 有活血化瘀功效，可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增進(jìn)冠脈流量，緩解心絞痛，并具有抗血栓形 成作用；川芎中所含的川芎內(nèi)酯有平滑肌解痙和抑制腸肌、子宮收縮等作用；川芎 制劑還具有抗放射線作用。 川芎的化學(xué)成分 隨著現(xiàn)代分