【正文】 基礎(chǔ)上小學(xué)。一般兩個(gè)種基地發(fā)現(xiàn)，在所有核酸。一類是母體化合物嘌呤的衍生物。原理是鳥嘌呤和腺嘌呤的例子。在所有發(fā)現(xiàn)核酸堿基第二類是從母體化合物嘧啶 _____。 藥物研發(fā)（ I） 簡(jiǎn)介 藥品開發(fā)是一個(gè)非常復(fù)雜的過程，需要一個(gè)協(xié)調(diào)和溝通不同功能之間的群體廣泛很大。它是昂貴的，特別是在臨床開發(fā)的后期階段，在研究涉及的數(shù)百名病人。據(jù)估計(jì)，目前約 億美元（ 1987 美元）的新藥開發(fā)成本，并采取介于 7和 10 多年的臨床前開發(fā)階段開始，首先市場(chǎng)（不包括監(jiān)管滯后）。藥物開發(fā)是一項(xiàng)高風(fēng)險(xiǎn)業(yè)務(wù)，雖然利 率不斷上升，大約只有每十個(gè)新的化學(xué)研究在人類首次實(shí)體開展會(huì)不會(huì)成為一個(gè)產(chǎn)品。作為候選藥物的進(jìn)步，通過發(fā)展 39。的失敗降低風(fēng)險(xiǎn)hurdles39。are 克服前進(jìn)的道路上。失敗的典型原因包括不可接受的毒性，缺乏有效性，或不能提供比其他競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品的優(yōu)點(diǎn) （圖 1） 損耗率的新化學(xué)實(shí)體 （競(jìng)爭(zhēng)性考試的）進(jìn)入發(fā)展。平均 只有約 400 ^ 1000 我在化合物 合成進(jìn)入發(fā)展。 原因的羅富國教育學(xué)院的發(fā)展終止 （不包括抗感染藥） 1：缺乏療效 2：藥代動(dòng)力學(xué) 3：動(dòng)物毒性 4：雜項(xiàng) 5：在人的不良影響 6：商業(yè)上的原因 圖 1磨損率和終止的原因 發(fā)展規(guī)劃 候選藥物是否有可能提供有競(jìng)爭(zhēng)力優(yōu)勢(shì)的評(píng)估首先需要強(qiáng)調(diào)的地方有一個(gè)產(chǎn)品 39。的目標(biāo)，目標(biāo)產(chǎn)品或配置文件集。應(yīng)特別注意支付給競(jìng)爭(zhēng)者形成差異。這已成為 55 個(gè)，并與有限的處方，醫(yī)療費(fèi)用，以及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)（本章稍后討論）日益重視更為關(guān)鍵。 配置文件將確定一個(gè)目標(biāo)指示（縣），將候選藥物開發(fā)以及諸如每日一次給藥的目標(biāo)，起效更快的行動(dòng)，更好地側(cè)比主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手效應(yīng)特征。目標(biāo)配置文件可以通過完善和發(fā)展為移動(dòng)和候選藥物的候選藥物或競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手成為可用的新數(shù)據(jù)修改。合乎邏輯的下一個(gè)步驟是確定發(fā) 展戰(zhàn)略，例如，有適應(yīng)癥先發(fā)展，哪些國家向市場(chǎng)為目標(biāo)的藥物，然后確定要達(dá)到的核心監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)和商業(yè)成功的臨床研究。 本章將描述一個(gè)成功的新藥開發(fā)所需的主要活動(dòng)。所有這些活動(dòng)，其中許多是相互依存，需要認(rèn)真規(guī)劃和協(xié)調(diào)。速度與高品質(zhì)的數(shù)據(jù)收集到的市場(chǎng)是成功的關(guān)鍵。該活動(dòng)確定的時(shí)間會(huì)去登記被稱為項(xiàng)目管理方面，關(guān)鍵路徑，路徑。這是非常重要的計(jì)劃和準(zhǔn)備，并在研究開始監(jiān)控和管理問題，以確保關(guān)鍵路徑如期進(jìn)行。增加經(jīng)濟(jì)壓力和競(jìng)爭(zhēng)強(qiáng)度，重要的是企業(yè)，探討如何縮短這一關(guān)鍵路徑。并行運(yùn)行的活動(dòng)，或重疊研究，這將通常按順序運(yùn) 行，往往涉及的風(fēng)險(xiǎn)增加，節(jié)省時(shí)間，但分紅可以使這種戰(zhàn)略值得的。 用于藥物開發(fā)的一個(gè)新的關(guān)鍵路徑通常貫穿初步合成的化合物，亞急性毒性研究，然后臨床計(jì)劃。圖表顯示了一個(gè)典型的候選藥物的關(guān)鍵路徑上的活動(dòng)圖所示 2。 化學(xué)化學(xué)合成路線的選擇試驗(yàn)廠，規(guī)模和穩(wěn)定性測(cè)試制造工廠生產(chǎn) 急性及亞急性毒理學(xué)毒理學(xué)長期和再現(xiàn)毒理學(xué) 第一階段會(huì)期臨床階段微光分析數(shù)據(jù)和報(bào)告相低壓回顧 監(jiān)管意見書和臨床試驗(yàn)申請(qǐng)更新準(zhǔn)備提交管理局 甲基丙烯酸 /新藥審批管理 上市后 Surverillance 藥物臨床前，臨床和商業(yè)配方 發(fā)展和 穩(wěn)定的測(cè)試準(zhǔn)備標(biāo)簽 藥物代謝 動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)和操作 ADME *健康人的人類患者 活動(dòng)可能是在關(guān)鍵路徑上以粗體顯示 *吸收，分布，代謝，排泄 圖 2 在新藥開發(fā)的主要過程 以下各節(jié)突出了每個(gè)技術(shù)學(xué)科的目標(biāo)和藥物開發(fā) 活動(dòng)中介紹了大致按時(shí)間順序 任何一個(gè)時(shí)間，在所有這些領(lǐng)域的工作可能是平行進(jìn)行的時(shí)間和大量的工作成果對(duì)其他學(xué)科的工作有直接的影響。 藥物開發(fā)的主要階段是臨床前（前化合物所需的研究，可在人體劑量），第一階段（通常在健康志愿者的臨床研究）的Ⅱ期（初始療效和安全性和 治療劑量調(diào)查研究），及Ⅲ期（在幾百病人的研究）。然后講述了一個(gè)有上市申請(qǐng)檔案大會(huì)由國家監(jiān)管當(dāng)局隨后的審查。 化工發(fā)展 候選藥物的快速發(fā)展是建立在足夠數(shù)量的化合物可依賴。該化合物的純度需要達(dá)到一定的標(biāo)準(zhǔn)，以便它在安全使用（毒理學(xué)），制藥和臨床研究。最初，化學(xué)家將在小到中等規(guī)模的調(diào)查數(shù)，以便確定該化合物合成路線的最佳方法不同，該化合物的生產(chǎn)。 39。最佳 39。這里可能意味著多種因素的組合，例如，最有效，最便宜的安全，或產(chǎn)生最少的廢物。最終產(chǎn)品以及中間體和雜質(zhì)分析在確定最佳的合成方法的關(guān)鍵作用。開發(fā)和分析方法驗(yàn) 證是必要的支持過程的發(fā)展，保證原料藥的純度。 在某些情況下，雜質(zhì)含量高得令人無法接受，要么提高凈化程序，將需要開發(fā)或合成過程可能需要大量的改變。其主要目的是確保組成的化合物，最終理解和準(zhǔn)備的材料是盡可能純凈。 作為候選藥物開發(fā)的進(jìn)展，復(fù)合數(shù)額越來越大的需要。材料的數(shù)量不同的測(cè)試規(guī)定，往往取決于實(shí)際效力和劑量的復(fù)合形式。一個(gè)實(shí)驗(yàn)工廠內(nèi)可被視為一個(gè)小型制造業(yè)設(shè)置。才轉(zhuǎn)一個(gè)試驗(yàn)工廠，廣泛的評(píng)估和測(cè)試，進(jìn)行化學(xué)合成，以確保任何改變和危害降至最低。程序的優(yōu)化，特別注重發(fā)展產(chǎn)品的廢物處置環(huán)境可接受的方式 。為一次批準(zhǔn)和銷售的藥品，生產(chǎn)原料藥進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)，將可能采取更大規(guī)模的或在地方登記的制造工廠。 配方開發(fā) 一個(gè)是藥物劑型，它是由病人的管理，以形成。有可能的劑量從貼劑到吸入到鼻腔藥品形式繁多。較常見的劑型包括口服片劑或膠囊，口服液，外用藥膏或面霜，和注射劑。劑型或特定候選人所選擇的藥物形式將目標(biāo)配置文件中定義。 有時(shí)，一個(gè)更簡(jiǎn)單的劑型，例如一個(gè)口服液，是選擇提前 57 人類臨床研究。這可節(jié)省在早期，高風(fēng)險(xiǎn)的藥物開發(fā)過程的前期階段，時(shí)間和成本。隨后的臨床研究將使用預(yù)期銷售劑型。 無論 是什么劑型，藥物和構(gòu)成它必須符合一定標(biāo)準(zhǔn)的其他材料的組合。最重要的之一是足夠的穩(wěn)定性。這意味著，必須預(yù)先確定的水平后繼續(xù)效力，例如，兩年或三年。穩(wěn)定劑型上產(chǎn)生的數(shù)據(jù)將決定其保質(zhì)期和儲(chǔ)存條件的建議。于早期發(fā)展的保質(zhì)期可能僅限于數(shù)個(gè)月。這不會(huì)是一個(gè)問題，只要是足以應(yīng)付使用的藥物在臨床研究或?qū)W習(xí)的時(shí)間。 藥理 前候選藥物是考慮到人，對(duì)大型系統(tǒng)的藥理作用研究往往在一個(gè)物種的數(shù)目。身體系統(tǒng)的研究，包括心血管，呼吸和神經(jīng)系統(tǒng) 。總值行為的影響也有待研究。 有時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，看看是否與這些候選藥物，由于其具 體效果，或者因?yàn)樗麄兊墓餐褂?，有可能采取與其他藥物同時(shí)候選藥物的行為干預(yù)。任何協(xié)同或拮抗作用的藥物作用，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，并發(fā)出警告任何必要的臨床調(diào)查。（這可能被認(rèn)為有必要探討進(jìn)一步的臨床研究這些影響，以及任何潛在的或行之有效的藥物相互作用可能在產(chǎn)品上發(fā)現(xiàn)在藥物標(biāo)簽。） 這也可能是適當(dāng)?shù)?，以確定在管理方面可能的過量使用一種物質(zhì)，特別是如果該候選藥物治療幅度很小。 安全性評(píng)價(jià) 對(duì)動(dòng)物毒理學(xué)測(cè)試的目標(biāo)，開展前的一個(gè)男子藥品監(jiān)督管理局，是拒絕不可接受的毒性化合物，并確定為潛在的藥物不良反應(yīng)的靶器官 和時(shí)序。這意味著，在研究這些早期人類器官和組織，可特別注意監(jiān)測(cè)。重要的是要確定是否有毒或不可逆轉(zhuǎn)的影響是可逆的，他們是否可以預(yù)防的，如果可能的話，毒性作用的機(jī)制。這也是很重要的相互聯(lián)系藥物的反應(yīng)水平在人類血液和各種動(dòng)物的血液水平。 對(duì)于在人候選藥物評(píng)價(jià)所需的毒理學(xué)研究將有關(guān)其建議的管理和治療的臨床研究，臨床使用期限途徑方面。的大小和劑量頻率和持續(xù)時(shí)間的毒理學(xué)研究允許在人測(cè)試的主要因素。國家，包括英國，美國，澳大利亞和北歐國家，其中有涉及在男人的毒性研究兩個(gè)物種所需要的長度允許療程監(jiān)管指引。百分點(diǎn)，從準(zhǔn)則被引 用在隨后的章節(jié)。 最初，測(cè)試物質(zhì)增加劑量的藥理作用是建立在急性毒性研究在動(dòng)物小數(shù)目，一般采用兩種給藥途徑（一個(gè)是在人使用）。結(jié)果提供了一個(gè)指南，在隨后的慢性最大耐受劑量。毒性試驗(yàn)，援助的劑量水平的選擇和確定目標(biāo)器官。 在隨后的亞急性毒性試驗(yàn)的主要目的是確定是否有足夠的候選藥物，給藥后為，作為對(duì)人類可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)在長期指導(dǎo)動(dòng)物的耐受性。兩到四個(gè)星期（每日劑量）的研究是必需的，使用與男子相同的路線的管理，在兩個(gè)物種（一非嚙齒類）之前，該化合物對(duì)人的管理。三個(gè)劑量水平通常必要的：每天低劑量應(yīng)是所期望的 治療劑量低倍數(shù)，最高劑量應(yīng)表現(xiàn)出一定的毒性。 一種新的化學(xué)實(shí)體評(píng)價(jià)的一般指南將是一個(gè)為期 14 天以上毒理學(xué)研究需要支持正常的志愿者在第一階段的單劑量接觸一個(gè)新的候選藥物。為期 30 天的毒理學(xué)研究是必需的，以支持 7 至 10 天時(shí)間的臨床研究。超過 7 至 10 天至 30 天的時(shí)間更多臨床研究需要有至少 90 天的毒理學(xué)研究的支持。這些要求說明需要計(jì)劃在藥物向前發(fā)展。的時(shí)間及今后的臨床試驗(yàn)的近似時(shí)序需要考慮，以便提前做好安排，并進(jìn)行相應(yīng)的毒理學(xué)研究，以支持臨床程序，并避免任何延誤。 兩種類型的安全測(cè)試是用來檢測(cè)的候選 藥物在人的能力產(chǎn)生腫瘤。第一類是短期的體外遺傳毒性試驗(yàn)來看，例如細(xì)菌試驗(yàn)。第二類是動(dòng)物長期致癌性是在小鼠和大鼠進(jìn)行了研究 。他們往往二年長度覆蓋了動(dòng)物壽命的很大一部分。小鼠和大鼠的使用，因?yàn)樗麄兊膲勖鄬?duì)較短，體積小，隨時(shí)可用性。此外，知識(shí)，積累了自發(fā)的疾病及有關(guān)這些物種的特定菌株②腫瘤，大大有助于在 39。結(jié)果的解釋。 長期毒理學(xué)和致癌性研究是為了獲得批準(zhǔn)，試驗(yàn)，終于向市場(chǎng)推出了人類對(duì)慢性管理的產(chǎn)品。這些研究可能需要后期臨床前 /早期臨床階段的開始，以 39。支持39。隨后的臨床計(jì)劃。長期毒性試驗(yàn)通常包括毒性研究的 6 到 12 個(gè)月，兩個(gè)物種的持續(xù)時(shí)間（一個(gè)非嚙齒類）。任何毒性，可調(diào)查發(fā)現(xiàn)以前更加緊密，例如額外的酶在血液樣本看。 生殖毒理學(xué)則是一對(duì)繁殖的化合物，生育，胎兒畸形，產(chǎn)后處理毒理學(xué)發(fā)展的影響的一部分。之前，在生育年齡的婦女的臨床研究，監(jiān)管部門需要從兩個(gè)物種（通常大鼠和家兔）以及從男性志愿者的臨床資料畸形的數(shù)據(jù)。沒有生育的數(shù)據(jù)之前，必須在男性受試者臨床研究。 59 個(gè)化合物