【正文】 第三百一十一條 企業(yè)可以采用經(jīng)過驗(yàn)證的替代方法，達(dá)到本規(guī)范的要求。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 53 謝謝大家！ CCD 藥品認(rèn)證管理中心 無菌藥品生產(chǎn)管理 李 茜 藥品認(rèn)證管理中心 2023版藥品 GMP定義 ?無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。 ?無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。 202304 藥品認(rèn)證管理中心 無菌藥品特性 ?無菌 ?無熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素 ?無不溶性微粒 ?高純度 202304 藥品認(rèn)證管理中心 202304 57 無菌藥品生產(chǎn)管理原則 無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng) 最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染 。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn) 必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行 ，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)（包括無菌檢查） 。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 58 最終滅菌產(chǎn)品 ?常見的有：大容量注射劑、小容量注射劑 ?產(chǎn)品通常是耐熱的，能通過熱處理的方式去除產(chǎn)品中可能存在的微生物； ?保證產(chǎn)品無菌性的主要措施是內(nèi)包裝完畢的產(chǎn)品在工藝過程的最終有一個(gè)可靠的滅菌措施，通常采用濕熱滅菌。 藥品認(rèn)證管理中心 終端滅菌產(chǎn)品 —— 大容量注射劑 202304 起始物料 制造 工藝 /設(shè)備 注射用水 微生物控制 API及輔料 受控的生物負(fù)荷、 內(nèi)毒素 溶液制備： 加入并攪拌至溶解 為降低生物負(fù)荷進(jìn)行 過濾 灌裝及加塞 直接接觸藥品 包裝材料 無菌無熱原 放置時(shí)間 放置時(shí)間 經(jīng)確認(rèn)的 C或 D級(jí)環(huán)境， 微生物監(jiān)測， 設(shè)備清潔及消毒（滅菌） 過濾完成后的 過濾器測試 經(jīng)確認(rèn)的 C級(jí)環(huán)境， 微生物監(jiān)測 藥品認(rèn)證管理中心 終端滅菌產(chǎn)品 —— 大容量注射劑 202304 起始物料 制造 工藝 /設(shè)備 軋蓋 滅菌 目檢 放置時(shí)間 設(shè)備及滅菌工藝的確認(rèn)， 過程監(jiān)測 次級(jí)包裝 經(jīng)確認(rèn)的 D級(jí)環(huán)境， 微生物監(jiān)測 藥品認(rèn)證管理中心 討論 基于大容量注射劑生產(chǎn)過程中微生物污染風(fēng)險(xiǎn)，可以從哪些方面來進(jìn)行檢查？ 202304 藥品認(rèn)證管理中心 大容量注射劑檢查思路 202304 大容量 注射劑 無菌保證 藥品認(rèn)證管理中心 滅菌前微生物污染控制 202304 人員 現(xiàn)場 操作 衛(wèi)生 著裝 培訓(xùn) 監(jiān)測 有調(diào)查表明，在大容量注射劑生產(chǎn)中，有 70%的污染是來自于人！ 操作人員的著裝、衛(wèi)生、操作習(xí)慣等各方面都有可能帶來污染的風(fēng)險(xiǎn) 藥品認(rèn)證管理中心 滅菌前微生物污染控制 202304 確認(rèn)驗(yàn)證 日常監(jiān)測 OOS 注射用水是注射劑主要的原料 水中主要為革蘭氏陰性菌，其細(xì)胞壁上的脂多糖，是細(xì)菌類毒素的主要來源 注射用水 藥品認(rèn)證管理中心 滅菌前微生物污染控制 202304 空氣 潔凈度 OOS 調(diào)查 監(jiān)測 驗(yàn)證 大容量注射劑在灌裝過程是暴露在空氣中的，有些配制過程也不是在密閉容器中進(jìn)行的。 空氣中大多為革蘭氏陽性菌，這種菌容易形成孢子，孢子一旦和塵埃結(jié)合，其耐熱程度就會(huì)增加。 藥品認(rèn)證管理中心 小結(jié) ?以大容量注射劑為例介紹基于風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行檢查的方法 ?針對(duì)不同產(chǎn)品、不同劑型、不同工藝等檢查的重點(diǎn)也有所不同 202304 藥品認(rèn)證管理中心 非最終滅菌藥品 ?常見的有：凍干粉針劑、部分小容量注射劑 ?制品通常是不耐熱的，不能通過最終熱處理的方式去除制品中可能存在的微生物； ?保證產(chǎn)品無菌性主要是通過對(duì)生產(chǎn)的每個(gè)階段微生物污染的控制。 202304 藥品認(rèn)證管理中心 非最終滅菌產(chǎn)品 —— 凍干制劑 202304 起始物料 制造 工藝 /設(shè)備 注射用水 微生物控制 API及輔料 受控的生物負(fù)荷、 內(nèi)毒素 溶液制備： 加入并攪拌至溶解 無菌過濾（ 2級(jí)柱式 過濾器， ） 灌裝及加塞 直接接觸藥品 包裝材料 無菌無熱原 放置時(shí)間 放置時(shí)間 經(jīng)確認(rèn)的 C級(jí)環(huán)境， 微生物監(jiān)測， 設(shè)備清潔及消毒（滅菌） 經(jīng)驗(yàn)證的無菌過濾； 過濾器試驗(yàn)： 無菌過濾器在濾前濾后 預(yù)過濾器在過濾后 經(jīng)確認(rèn)的 B級(jí)背景下的 A級(jí) 微生物監(jiān)測 放置時(shí)間 藥品認(rèn)證管理中心 非最終滅菌產(chǎn)品 —— 凍干制劑 202304 起始物料 制造 工藝 /設(shè)備 使用滅菌的蓋子 凍干 加蓋及軋蓋 目檢 放置時(shí)間 在經(jīng)確認(rèn)的 A級(jí)環(huán)境中 運(yùn)送，裝載及卸載， 對(duì)微生物進(jìn)行檢測 加蓋及軋蓋需在 A級(jí) 環(huán)境下或 A級(jí)送風(fēng) 環(huán)境中進(jìn)行 次級(jí)包裝 藥品認(rèn)證管理中心 ?培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)是評(píng)價(jià)一個(gè)無菌工藝操作能力的最有用方法之一。 ?通過模擬灌裝試驗(yàn)，可以證明： 采用無菌工藝生產(chǎn)無菌藥品的能力 無菌工藝人員的資格 符合現(xiàn)行的 GMP要求 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn) 202304 藥品認(rèn)證管理中心 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)盡可能 模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝 ，包括所有對(duì)無菌結(jié)果有影響的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。 重點(diǎn)關(guān)注企業(yè)模擬灌裝試驗(yàn)設(shè)計(jì)： ? 是否能體現(xiàn)生產(chǎn)線上產(chǎn)生的污染危險(xiǎn)因子 ? 是否能夠準(zhǔn)確評(píng)價(jià)生產(chǎn)過程控制狀況 ? 是否采用“最差條件”有意對(duì)工藝、系統(tǒng)、設(shè)備在更高條 件下進(jìn)行挑戰(zhàn)。 202304 藥品認(rèn)證管理中心 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的首次驗(yàn)證，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進(jìn)行 3次合格試驗(yàn)?？諝鈨艋到y(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)當(dāng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)通常應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)工藝每班次半年進(jìn)行 1次，每次至少一批。 驗(yàn)證頻率 首次驗(yàn)證 變更后驗(yàn)證 周期性驗(yàn)證 202304 藥品認(rèn)證管理中心 ? 培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng) 足以保證評(píng)價(jià)的有效性 。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的 目標(biāo)是零污染 ，應(yīng)當(dāng)遵循以下要求： ? （一）灌裝數(shù)量少于 5000支時(shí)，不得檢出污染品。 ? （二）灌裝數(shù)量在 5000至 10000支時(shí)： ? 1支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗(yàn)； ? 2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。 ? （三）灌裝數(shù)量超過 10000支時(shí)： ? 1支污染，需調(diào)查； ? 2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。 ? （四） 發(fā)生任何微生物污染時(shí)，均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。 202304 灌裝數(shù)量及試驗(yàn)可接受標(biāo)準(zhǔn) 藥品認(rèn)證管理中心 環(huán)境監(jiān)測 ?2023版藥品 GMP附錄一中對(duì)環(huán)境監(jiān)測提出了明確要求，包括“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”。 ?應(yīng)當(dāng)根據(jù)潔凈級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定環(huán)境監(jiān)測計(jì)劃。 ?計(jì)劃內(nèi)容至少包括： ?取樣頻率； ?取樣時(shí)間； ?取樣量； ?取樣點(diǎn)的位置； ?取樣設(shè)備和技術(shù)； ?警戒限度和糾偏限度，以及應(yīng)采取的措施。 202304 藥品認(rèn)證管理中心 ?檢查員應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注企業(yè)制訂環(huán)境監(jiān)測計(jì)劃的依據(jù)以及所做的趨勢分析，以評(píng)估企業(yè)對(duì)無菌操作環(huán)境的控制能力以及企業(yè)員工無菌操作的能