【正文】 ? 一般認為，口服劑型生物利用度高低的順序為： 溶液劑 混懸劑 顆粒劑 膠囊劑 片劑 包衣片 (一 )液體制劑 1. 溶液劑 溶液型藥物是以分子或離子狀態(tài)分散在介質(zhì)中，所以口服溶液劑 的吸收是口服劑型中最快、且較完全的，生物利用度高。 影響溶液中藥物吸收的因素有：溶液的粘度、滲透壓、增溶作 用、絡合物的形成及藥物穩(wěn)定性等。 2．乳劑 口服乳劑生物利用度較高。 乳劑在胃腸道提供較大的油相表面積 乳劑中的乳化劑對胃腸道黏膜的作用 油相促進膽汁分泌，有利于難溶性藥物吸收 油脂性藥物在油相有利于向淋巴系統(tǒng)轉運 3．混懸劑 溶解過程是否為吸收的限速過程取決于藥物的溶解度和溶出速度。 影響混懸劑中藥物吸收的因素有：混懸劑中的粒子大小、晶型、附加劑、分散溶媒的種類、粘度以及各組分間的相互作用等因素都可影響其生物利用度。 (二 )固體制劑 1．散劑 散劑比表面積大，服用后不經(jīng)崩解和分散過程，吸收較快，生物利用度較高。 散劑的粒子大小、溶出速度、藥物和其它成分間的相互作用等可能影響藥物吸收。 散劑的貯存條件也會對藥物吸收產(chǎn)生影響。 2．膠囊劑 膠囊劑制備時不需加壓力，服用后在胃中崩解快，囊殼破裂后，藥物顆?？裳杆俜稚?,吸收較好。 明膠膠囊殼對藥物的溶出有阻礙作用，通常有 10～ 20min的滯后現(xiàn)象，除需要快速起效的藥物外，對大多數(shù)藥物并不重要。 藥物顆粒的大小、晶型、濕潤性、分散狀態(tài)、附加劑的選擇、藥物與附加劑間的相互作用等劑型因素影響膠囊劑中藥物的吸收。 膠囊貯藏時相對濕度和溫度對膠囊的崩解性有較大的影響。 ? 3．片劑 片劑在胃腸道中經(jīng)歷著崩解、分散和溶出的全過程。 影響片劑中藥物吸收的因素很多，除生物因素外，還有藥物的顆粒大小、晶型、 pKa值、脂溶性，片劑的崩解度、溶出度、處方組成、制備工藝和貯存條件等劑型因素。 三、制劑處方對藥物吸收的影響 (一 )輔料的影響 粘合劑可增加顆粒之間的粘結能力，但過量的粘合劑能延緩片劑的崩解。 稀釋劑對難溶性、小劑量藥物具吸附和分散作用：如吸附作用強，則被吸附的藥物很難釋放出來，其生物利用度會顯著降低； 親水性分散劑加到疏水性藥物中能夠減少粉末與液體接觸時的結塊現(xiàn)象，使藥物有合適的有效比表面積，有利于藥物的吸收。 崩解劑的品種和用量會對藥物的溶出產(chǎn)生影響。 疏水性潤滑劑可使藥物與溶媒接觸不良 ,影響片劑的崩解與溶出； 親水性潤滑劑能夠促進藥物與胃腸液的接觸，分散集結顆粒，增加藥物溶出。 通常藥物的溶出度和擴散速度與粘度呈反比關系。 增加藥物粒子表面的濕潤性，增加藥物的溶出和吸收。 三、制劑處方對藥物吸收的影響 (二 )藥物間及藥物與輔料間的相互作用 胃腸道的 pH值對藥物的解離度有重要的影響。若同時服用酸性藥物和堿性藥物，則藥物吸收就會受到影響。 藥物在制劑中可能與輔料發(fā)生相互作用，如絡合物的形成，藥物絡合物的性質(zhì)，如溶解度、分子大小、擴散性以及油 /水分配系數(shù)，可能與原來的藥物有很大的差別。 吸附作用 (adsorption)分為物理吸附和化學吸附，若吸附物的解離趨勢大，可能不影響藥物的吸收，有的可能只是影響藥物吸收的快慢，而不影響藥物吸收的總量；吸附解離趨勢小的吸附劑如活性炭，可使藥物的生物利用度減少。 固體分散作用 (soliddispersion)既可加快藥物的溶出，也能延緩藥物的釋放，依賴于所使用載體材料的性質(zhì)。 包合物 (inclution pound)的形成可視為藥物與包合材料產(chǎn)生了相互作用的結果。常用的主分子材料為 β 環(huán)糊精 (β CYD)，脂溶性藥物的疏水鍵與 β CYD空洞中疏水鍵相互作用，極性藥物分子與 β CYD的羥基形成氫鍵結合，形成水溶性較大的包合物。 四、制劑制備工藝對藥物吸收的影響 (一 )混合與制粒 混合方法不同也易引起藥物溶出速度的差異，尤其是對于小劑量的藥物影響更明顯。如用溶媒分散法將劑量小的藥物配成溶液再與輔料混合，比將藥物直接與輔料混合分散均勻度好得多，亦有利于藥物的溶出。 制粒方法不同，不僅所得顆粒的形狀、大小、密度和強度不同，而且其崩解性、溶解性也 可能有很大差別，藥物療效會受到影響。 (二 )壓片與包衣 壓力的大小影響片劑的孔隙率，進而影響片劑的崩解與藥物的溶出。 壓力與溶出速度的關系與原料及輔料有關。 包衣材料和衣層的厚度影響藥物吸收的快慢及血藥濃度的高低。 一些腸溶衣片的療效與胃腸道 pH值及片劑在胃中的滯留時間有關。 包衣片中藥物的溶解速度也增塑劑和著色劑等附加劑有關。 包衣制劑貯存過久也會影響藥物體內(nèi)釋放。 第五節(jié) 口服藥物吸收與制劑設計 一、生物藥劑學分類系統(tǒng) (一 )分類 BCS是依據(jù)藥物的滲透性 (permeability)和溶解度 (solubility)，將藥物分成四大類，并可根據(jù)這兩個特征參數(shù)預測藥物在體內(nèi)－體外的相關性。 藥物的 BCS分類與體內(nèi)外相關性預測 類型 溶解度 滲透性 體內(nèi)外相關性預測 Ⅰ 高 高 如果藥物胃排空速度比溶出速度快， 存在體內(nèi)外相關性，反之則無 Ⅱ 低 高 如果藥物在體內(nèi)、體外的溶出速度相似，具有 相關性；但給藥劑量很高時就難以預測 Ⅲ 高 低 透膜是吸收的限速過程，溶出速率沒有體內(nèi)外 相關性 Ⅳ 低 低 溶出和透膜都限制藥物吸收，不能預測其體內(nèi) 外相關性 一些藥物的 BCS歸屬一覽表 高 溶 解 度 (High Solubility) 低 溶 解 度 (Low Solubility) 高 滲 透 性 (High Permeability) Ⅰ 型藥物： 阿米洛利 阿米替林 氯喹 環(huán)磷酰胺 安定 氯苯那敏 咖啡因 地爾硫卓 地昔帕明 依那普利 強力霉素 丙吡胺 乙胺丁醇 麥角新堿 螺環(huán)酮 硝苯地平 多塞平 麻黃素 普萘洛爾 氟西丁 葡萄糖 維拉帕米 拉貝洛爾 丙咪嗪 左旋多巴 利多卡因 奎尼丁 左氧氟沙星 酮洛酚 茶堿 洛美沙星 美托洛爾 甲硝唑 咪達唑侖 米諾環(huán)素 潑尼松 米索前列醇 炔雌醇 丙戊酸 苯巴比妥 西沙比利 水楊酸 Ⅱ 型藥物： 胺碘酮 阿齊霉素 卡馬西平 卡維地洛 氯丙嗪 華法林 環(huán)孢霉素 達那唑 雙氯芬酸 二氟苯水楊酸 地高辛 紅霉素 氟比洛芬 格列吡嗪 優(yōu)降糖 灰黃霉素 布洛芬 吲哚美辛 伊曲康唑 酮康唑 蘭索拉唑 洛伐他汀 甲苯咪唑 萘普生 氧氟沙星 惡苯嗪 苯妥因 吡洛昔康 西羅莫司 螺內(nèi)酯 他莫昔芬 特非那定 低 滲 透 性 (Low Permeability) Ⅲ 型藥物： 阿昔洛韋 阿莫西林 阿替洛爾 頭孢唑啉 西替利嗪 西米替丁 鄰氯西林 法莫替丁 葉酸 更昔洛韋 呋塞米 賴諾普利 二甲雙胍 甲氨碟呤 納多洛爾 普伐他汀 青霉素 雷尼替丁 四環(huán)素 甲氧芐基嘧啶 纈沙坦 扎西他賓 Ⅳ 型藥物： 兩性霉素 B 氯噻酮 氯噻嗪 多粘菌素 甲氨蝶呤 新霉素 甲苯達唑 2．分類標準的定義 劑量值 在 BCS中，劑量除以溶解度的比得到的劑量值是 WHO推薦的最大劑量 (以 mg計 )。 溶解性 高溶解性的藥物是指在 37℃ 下， pH 在 1～ ，劑量 /溶解度比值 (D:S ratio)小于 250ml的藥物。在 pH1～ ，如果單次最大給藥劑量的藥物可溶于不多于 250 ml的介質(zhì)中，則該藥物認為是高溶解性的。 滲透性 高滲透性藥物是指在沒有證據(jù)說明藥物在胃腸道不穩(wěn)定的情況下，有 90％以上的藥物被吸收藥物 (指相對于給藥劑量的藥物被吸收部分，而不是指整個人體系統(tǒng)的生物利用度 )。 3．分類系統(tǒng)與劑型設計 Ⅰ 型藥物的溶解度和滲透率均較大，藥物的吸收通常很好，進一步改善其溶解度對藥物的吸收影響不大。 依據(jù) FDA《 依據(jù)生物藥劑學分類系統(tǒng)對口服速釋型固體給藥制劑采用免做人體生物利用度和生物等效性實驗 》 的指導原則，生物學實驗免做 (biowaiver)目前只限于 I型藥物，制劑還必須滿足以下條件：①為速釋型口服固體制劑 (30min內(nèi)釋放 85％以上 )；②輔料不能影響主藥吸收的速度和程度。但具有窄治療窗的或應用于口腔的藥物不適用于生物學實驗免做原則。 Ⅱ 型藥物的溶解度較低，藥物的溶出是吸收的限速過程，如果藥物的體內(nèi)與體外溶出基本相似，且給藥劑量較小時，可通過增加溶解度來改善藥物的吸收；若給藥劑量很大，存在體液量不足而溶出較慢的問題，僅可通過減小藥物粒徑的手段來達到促進吸收的目的。 Ⅲ 型藥物有較低的滲透性，則生物膜是吸收的屏障，藥物的跨膜轉運是藥物吸收的限速過程，可能存在主動轉運和特殊轉運過程?？赏ㄟ^改善藥物的脂溶性來增加藥物的吸收。 Ⅳ 型藥物的溶解度和滲透性均較低，藥物溶解度或油 /水分配系數(shù)的變化可改變藥物的吸收特性，主動轉運和 Pgp藥泵機制可能也是影響因素之一。對于 Ⅳ 型藥物通常考慮采用靜脈途徑給藥。 (二 )分類系統(tǒng)與有關參數(shù)的關系 ? 生物藥劑學分類系統(tǒng)可用三個參數(shù)來描述藥物吸收特征。 吸收數(shù) (absorption number, An) 劑量數(shù) (dose number, Do) 溶出數(shù) (dissolution number, Dn) 對這三個數(shù)進行綜合分析，可判斷藥物被吸收的可能性，也可計算出藥物的吸收分數(shù) F值，這對藥物在生物藥劑學分類系統(tǒng)中的類別劃分有重要指導意義。 ? 吸收指數(shù) (An) 吸收參數(shù)是預測口服藥物吸收的基本變量，與藥物的有效滲透率、腸道半徑和藥物在腸道內(nèi)滯留時間有關，用下式表示： An＝ Peff Tsi / R = Tsi / Tabs 式中 Peff為有效滲透率， R為腸道半徑， Tsi為藥物在腸道中的滯留時間，Tabs為腸道內(nèi)藥物的吸收時間。 如果藥物的溶出和劑量不限制藥物的口服吸收 (如溶液劑 )，則藥物的吸收分數(shù) (F)與吸收參數(shù) (An)呈以下指數(shù)關系： F = 1 e 2An 當某藥物 An =，藥物口服最大吸收分數(shù)約為 90%；當 An ，藥物口服最大吸收分數(shù) F90%，提示該藥物的滲透性不高；當 An ，藥物口服最大吸收分數(shù) F90%，提示該藥物的滲透性高，才有可能使藥物接近完全吸收。 (二 )分類系統(tǒng)與有關參數(shù)的關系 (二 )分類系統(tǒng)與有關參數(shù)的關系 ? 劑量指數(shù) (Do): 劑量指數(shù)是評價水溶性藥物的口服吸收的參數(shù) ，可用下式計算： 由上式可知，劑量指數(shù)等于一定劑量的藥物在 250ml體液中形成的濃度與該藥物溶解度的比值。藥物的 Cs越大， Do值越小。