【正文】 正片的校驗、pＨ計標(biāo)準(zhǔn)緩沖液的校對。進(jìn)行儀器分析測定時，未進(jìn)行校正值的校正，如熔點(diǎn)測定時未將測定結(jié)果進(jìn)行對所用的溫度計校正值的校正。如按藥典配制的試液，名稱未采用藥典所規(guī)定的名稱；溶液劑與固體劑名稱混亂；溶液劑不按藥典配制時未能在名稱上標(biāo)明濃度；試液標(biāo)簽上的名稱與瓶內(nèi)的溶液不符。如堿性溶液未放置于聚氟乙烯的瓶內(nèi)，或內(nèi)壁涂蠟使用橡皮塞的玻瓶；避光保存的試液應(yīng)置于棕色瓶或外部包黑紙的玻瓶內(nèi)；不能用塑料瓶裝用有機(jī)試劑配制的溶液等。按藥典的要求需臨用新配制的試液未及時配制。臨用新配的常用試液有：二氨基奈試液、甲醛硫酸試液、亞鐵氰化鉀試液、亞硫酸氫鈉試液、亞硫酸鈉試液、亞硝基鐵氰化鈉試液、品紅亞硫酸試液、鐵氰化鉀試液、氫氧化鋇試液、氟化鈉試液、酒石酸氫鈉試液、硫化鈉試液、硫酸亞鐵試液、氯試液、碘化鉀試液、溴化氰試液、氯化亞錫試液、堿性三硝基苯酚試液、鞣酸試液、淀粉試液。如氫氧化鈉試液系列均未用煮沸后冷卻的蒸餾水配制，醇制氫氧化鉀試液未用無醛醇配制，配制高氯酸標(biāo)準(zhǔn)滴定液未使用藥典規(guī)定的無水乙酸。如檢查重金屬的硫代乙酰胺試液未置于冰箱中保存；溴液未水封液面；強(qiáng)酸、強(qiáng)氧化液體試劑無合適的防護(hù)、保護(hù)措施，如放置在有沙土保護(hù)、可相應(yīng)固定的器具內(nèi)，并置于試劑架底層。如標(biāo)化前未進(jìn)行干燥恒重；或干燥恒重的方法有誤。標(biāo)準(zhǔn)滴定液標(biāo)化操作不正確。標(biāo)準(zhǔn)滴定液儲藏不正確。對照品未按說明書要求儲藏，菌種的傳代不正確。穩(wěn)定性考察中的問題穩(wěn)定性考察留樣數(shù)量不足；穩(wěn)定性考察的環(huán)境條件不符合要求；穩(wěn)定性考察的項目不足，未按藥典的穩(wěn)定性指導(dǎo)原則進(jìn)行。67%的企業(yè)有這項缺陷。尤其是中高級管理人員的GMP意識直接關(guān)系著企業(yè)的GMP實施水平。主要問題有：專業(yè)或GMP培訓(xùn)不到位；培訓(xùn)檔案中查不到相應(yīng)文件的編號。（五）批生產(chǎn)記錄的填寫和復(fù)核6801項出現(xiàn)頻次達(dá)91次。批生產(chǎn)記錄是最重要的記錄文件。好的批生產(chǎn)記錄意味著好的生產(chǎn)管理水平和良好的可追溯性。（六）供應(yīng)商的審計7601項出現(xiàn)頻次達(dá)82次。目前，企業(yè)對供應(yīng)商的審計尚處于初級階段。（七）倉庫條件2601項出現(xiàn)頻次達(dá)66次。倉庫主要問題是溫濕度的控制和監(jiān)測不符合要求。（八）自檢記錄8401項出現(xiàn)頻次達(dá)60次。自檢是自我完善和提高的過程。四、建議GMP認(rèn)證檢查只是監(jiān)督檢查的一種形式，為了保證藥品的安全性和有效性，關(guān)鍵是建立和完善日常監(jiān)督管理體制。企業(yè)（或車間）第一次認(rèn)證時，主要著眼于硬件改造，由于生產(chǎn)時間不長，現(xiàn)場檢查時暴露的問題不明顯。各級藥監(jiān)部門要高度重視高頻出現(xiàn)的缺陷項目，作為日常抽查的重點(diǎn)。 中藥提取委托加工的企業(yè)和部分項目委托檢驗的企業(yè)應(yīng)作為跟蹤檢查的重點(diǎn)。小企業(yè)人員素質(zhì)的問題也很突出。 161。 云南省食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證審評中心161。 全省通過GMP認(rèn)證藥品生產(chǎn)企業(yè)共158家，其中無菌制劑（含生物制品）生產(chǎn)企業(yè) 26家，原料藥及非無菌制劑生產(chǎn)企業(yè)108家，醫(yī)用氧生產(chǎn)企業(yè)17家，中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)7家。 06年認(rèn)證35家，飛行檢查25家，跟蹤檢查10家，有因飛行檢查2家 ，飛行檢查及跟蹤檢查現(xiàn)場檢查報告中嚴(yán)重缺陷8項，一般缺陷項447項 。 07年認(rèn)證38家，飛行檢查52家（次），有因飛行檢查3家4次，52份飛行檢查現(xiàn)場檢查報告中嚴(yán)重缺陷有11 項，一般缺陷316項 。 161。 161。 機(jī)構(gòu)與人員161。 涉及內(nèi)容：161。 ——人員不穩(wěn)定，人員的實踐經(jīng)驗和知識無法應(yīng)付可能出現(xiàn)的問題，導(dǎo)致產(chǎn)生質(zhì)量問題的風(fēng)險；161。 ——培訓(xùn)缺乏目的性，流于形式，培訓(xùn)效果在實際操作中難以體現(xiàn) ；161。 ——文件未進(jìn)行培訓(xùn)，不能清晰理解要干什么，職責(zé)是什么，如何按規(guī)操作并準(zhǔn)確記錄；161。 ——如空調(diào)、機(jī)械工程師或技工；161。 ——存在崗位臨時頂替現(xiàn)象，不重視培養(yǎng)合格、有經(jīng)驗的后備人員；161。 發(fā)現(xiàn)較多的缺陷條款：080100110120120 1201501501602402602802 、3503603603701161。 161。161。161。 161。161。 ——生產(chǎn)區(qū)或儲存區(qū)的面積空間與規(guī)模不相 適應(yīng)，儲存區(qū)的物料等防止差錯和交叉污染的措施不當(dāng)；161。 ——潔凈廠房未分析定期監(jiān)測結(jié)果；161。 、水系統(tǒng)161。 ——水系統(tǒng)定期監(jiān)測警戒限與行動限未設(shè)定；161。 ——空調(diào)系統(tǒng)未按規(guī)定維護(hù)、保養(yǎng)；161。 、設(shè)備161。 ——未按規(guī)定維護(hù)、保養(yǎng)；161。 ——部份生產(chǎn)和檢驗用儀器、儀表未定期校驗 ；161。 ——呼吸器、壓縮空氣過濾器管理不清晰；物 料161。 涉及內(nèi)容：161。 ——供應(yīng)商審計與評估僅進(jìn)行合法性審查；161。161。 ——不合格物料未及時處理；161。 ——原、輔料未按批取樣檢驗；161。 161。 ——未按規(guī)定儲存物料；衛(wèi) 生161。 涉及內(nèi)容：161。 ——對進(jìn)出潔凈區(qū)人員控制不力；161。 161。161。 ——清潔與清場不徹底；驗 證161。 涉及內(nèi)容：161。 ——驗證組織管理不到位，日常的驗證管理工作無專人負(fù)責(zé)；161。 ——無再驗證的規(guī)定；161。 ——驗證文件無系統(tǒng)的編號，追溯性差；161。 ——原始記錄和原始資料未以文件形式歸檔；161。 ——無偏差漏項記錄與調(diào)查；161。 161。 ——原料藥未對所有認(rèn)證品種做驗證；161。 ——新增品種未做驗證和評價161。 ——如空氣凈化系統(tǒng)驗證無企業(yè)詳細(xì)的環(huán)境監(jiān)控記錄，沒有確定合適的警戒限和行動限，無詳細(xì)的空調(diào)系統(tǒng)PID圖；161。161。 ——無貯槽、分配管道的清洗消毒驗證，對各功能段的性能確認(rèn)不完整；161。 ——驗證中采集數(shù)據(jù)較少，不具有分析價值和統(tǒng)計意義；161。 ——?dú)埩袅繕?biāo)準(zhǔn)確定不合理；161。 ——檢測方法未經(jīng)驗證；文 件 161。 涉及內(nèi)容：161。 ——可操作性較差，流程描述與實際不符，缺乏異常情況下處理流程，文件制定前沒有事先充分征求管理人員和使用者意見；161。 ——文件發(fā)放控制體系不嚴(yán)密，隨意變更，未定期進(jìn)行文件修訂；161。 發(fā)現(xiàn)較多的缺陷條款：6706801 、7007201161。 161。 ——批記錄中未納入所用設(shè)備運(yùn)行情況、關(guān)鍵工序操作過程、主要項目檢測結(jié)果等內(nèi)容，如滅菌柜的自動檢測記錄、生粉入藥的微生物限度檢查結(jié)果；161。 161。 ——生產(chǎn)操作間無相應(yīng)SOP。 ——物料平衡（收率）的未確定、未檢查；161。 ——未按標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程操作并及時準(zhǔn)確記錄；161。質(zhì)量管理161。 涉及內(nèi)容：161。 ——內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)高于國家標(biāo)準(zhǔn)；161。 、儀器、試液、標(biāo)準(zhǔn)滴定液、對照品、毒劇品、菌種、培養(yǎng)基的管理問題161。 ——未按要求進(jìn)行儀器校驗測試；161。 161。 ——檢驗記錄真實性與完整性欠缺；161。 ——委托檢驗的執(zhí)行不力；161。 ——留樣數(shù)量不足；161。 ——穩(wěn)定性考察的項目不夠；自 檢161。 涉及內(nèi)容：161。 ——如文件系統(tǒng)未納入自檢；161。 ——自檢形式化，與自身產(chǎn)品特性結(jié)合不密切；161。 ——自檢對質(zhì)量保障體系未產(chǎn)生推動作用；申報資料中存在的問題161。 ——填寫內(nèi)容不全，如缺中藥前處理及提取、英文翻譯等 ；161。 161。 ——生產(chǎn)車間概況圖不標(biāo)明凈化級別，無設(shè)備安裝平面圖；161。 ——變更生產(chǎn)地址未及時變更品種的注冊批件； 161。 161。 ——自檢報告千篇一律，對申請認(rèn)證劑型或品種特殊性要求無說明，無上次認(rèn)證不合格項目的整改情況； 161。 ——未提供符合消防、環(huán)保的證明；附件九 GMP認(rèn)證檢查中關(guān)鍵設(shè)備及工藝的驗證驗證的定義證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動，它涉及到 GMP的各個要素。驗證的目的保證藥品的生產(chǎn)過程和質(zhì)量管理以正確的方式進(jìn)行，并證明這一生產(chǎn)過程是準(zhǔn)確和可靠的，且具有重現(xiàn)性，能保證最終得到符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品。驗證內(nèi)容空氣凈化系統(tǒng)；工藝用水系統(tǒng)；生產(chǎn)工藝及其變更；設(shè)備清洗；主要原輔材料變更。設(shè)備的驗證制藥設(shè)備的作用藥品生產(chǎn)工藝是以制藥設(shè)備為支的，制藥設(shè)備是制藥企業(yè)實施 GMP 的硬件的重要部分，直接影響 GMP 的貫徹實施。制藥設(shè)備的驗證，提供了工藝能高度可靠地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品的保證。 什么是關(guān)鍵設(shè)備?在制藥生產(chǎn)工藝中，與藥物直接接觸的設(shè)備，應(yīng)視為關(guān)鍵設(shè)備；制藥工藝用水設(shè)備是制藥工藝的重要 組成部分及必要的技術(shù)支撐，也應(yīng)視為關(guān)鍵設(shè)備。二、廠區(qū)環(huán)境 廠區(qū)整體布局未考慮風(fēng)向； 人流、物流未分開； 煤粉、煤渣無有效的防護(hù)措施； 地溝積水； 種植開花植物； 垃圾處理不符合要求。 等等 四、中間站（暫存間） 生產(chǎn)品種較多，存放空間過小； 中間產(chǎn)品未按規(guī)定擺放； 產(chǎn)品直接放在地面上； 產(chǎn)品包裝上的標(biāo)簽脫落； 將中間站作為公用通道。 六、物料管理 物料儲存無托盤； 物料儲存未按規(guī)定要求； 應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品要求設(shè)立不同的庫房； 物料儲存時溫濕度記錄是否完整； 標(biāo)簽及說明書的儲存是否符合要求； 是否按規(guī)定取樣； 庫房的防蟲、防鼠、防火等措施是否完善； 庫房照明亮度是否符合要求。當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素發(fā)生改變及生產(chǎn)一定周期后，是否進(jìn)行再驗證；（《規(guī)范》第五十八條） 驗證的數(shù)據(jù)及分析內(nèi)容是否以文字形式歸檔保存；（《規(guī)范》第六十條） 驗證內(nèi)容是否包括如下各項： （1）空氣凈化系統(tǒng)； （2）工藝用水系統(tǒng)； （3）生產(chǎn)工藝及其改變； （4）設(shè)備清洗； （5）主要原輔料變更。八、文件管理 是否具有完整的生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理的各項制度和記錄，其中包括： （1）廠房、設(shè)施和設(shè)備的使用、維護(hù)、保養(yǎng)、檢修等制度和記錄； （2）物料驗收、生產(chǎn)操作、檢驗、發(fā)放、成品銷售和用戶投訴等制度和記錄； （3）不合格品管理、物料退庫和報廢、緊急情況處理等制度和記錄； （4）環(huán)境、廠房、設(shè)備人員等衛(wèi)生管理制度和記錄； （5）《規(guī)范》和專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)等制度和記錄。 九、生產(chǎn)管理 具有完善的防止藥品被污染和混淆的措施； 直接入藥的藥材粉末，配料前應(yīng)做微生物檢查； 工藝用水要符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并定期檢驗，且有詳細(xì)記錄；十、質(zhì)量管理 質(zhì)量管理部門要負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)全過程的質(zhì)量管理和檢驗，要接受企業(yè)負(fù)責(zé)人的直接領(lǐng)導(dǎo)； 質(zhì)量管理部門要履行其應(yīng)有的各項職責(zé)，并要有詳細(xì)的記錄； 質(zhì)量管理部門要會同有關(guān)部門評估主要供應(yīng)商的質(zhì)量體系。 附件十一 GMP認(rèn)證過程中常提到的問題一、制水：1.從飲用水到注射用水整個制備過程的工藝流程及管道頒布去向。3.活性炭過濾器的清洗消毒周期，更換周期，去氯的效果如何監(jiān)測，保安過濾器的材質(zhì)、類型、孔徑，進(jìn)入反滲透裝置的水溫控制。最終出水超標(biāo)時的處理方法。6.多效蒸餾水機(jī)出口水日常監(jiān)控項目，周期，取樣方法，電導(dǎo)率不合格時如何處理，是否有自動排放裝置，蒸餾塔冷卻器的呼吸器是什么材質(zhì)的，多少孔徑，及更換周期或處理方法。8.注射用水回水口的溫度是否定時記錄，回水口監(jiān)控哪些項目及監(jiān)控周期。二、物料1.進(jìn)入危險品庫的人員應(yīng)有哪些規(guī)定，發(fā)生異常情況時如何處理（如高溫時、皮膚碰到時如何處理時等）。3.物料進(jìn)貨驗收時按哪些規(guī)定驗收，是否檢查外觀情況及對方供應(yīng)商的檢驗報告單。5.物料的貯存期是多少，超過貯存期如何處理，超過有效期但復(fù)驗合格的物料如何處理。7.有無購入毒性藥品的批件，如何貯存和發(fā)放。2.瓶坯，塑瓶如何劃分批號，是否按批檢測，塑瓶的貯存期如何規(guī)定的。4.洗瓶水的種類，溫度是否經(jīng)過過濾，過濾器的材質(zhì)，孔徑，起泡點(diǎn)試驗的監(jiān)測周期，過濾器的清洗消毒規(guī)程及更換周期。6.燈檢的照度，塑瓶燈檢的標(biāo)準(zhǔn)。8.溫濕度計如何讀數(shù)。10.11.12.13.14.15.16.17.18.19.20.21.22.23.各工序清場包括哪些內(nèi)容。正常情況下每批灌裝的時間。拼箱是如何處理的，燈檢殘次品是如何處理。2.初效、中效、表冷段如何區(qū)分。3.高效的更換周期，高效的邊框是什么材質(zhì)的。5.各空調(diào)機(jī)組送入哪些房間或區(qū)域。2.原料留樣的目的及規(guī)定。4.毒品試藥的管理規(guī)定，毒品試液的管理規(guī)定。6.各類檢驗儀器的日常工作維護(hù)規(guī)定。8.每批產(chǎn)品微粒檢測數(shù)量，微粒儀的日常校驗?zāi)膸讉€通道。10.廢棄的菌種及帶菌的培養(yǎng)基如何銷毀。附件十二 輕松一下吧 精彩十分難以忘懷的認(rèn)證經(jīng)典時刻經(jīng)典Ⅰ背景：檢查員查看廠房驗證記錄，其中有表格記錄潔凈廠房若干房間的溫度、濕度、壓差情況，一般規(guī)定每間隔一段時間觀察一次。檢查員：你們有多少個點(diǎn)需要觀察？陪檢人員：大概40個。檢查員：壓片機(jī)是怎么清場的？操作工（眼神中露出緊張、恐懼）：161。檢查員：你大聲一點(diǎn)，壓片機(jī)是怎么清場的？操作工（眼睛逐漸濕潤）：161。檢查員：我問的是壓片機(jī)如何清場？操作工（幾乎熱淚盈眶）：161。檢查員：好了，好了，我走了。檢查員：請拿一下你們總經(jīng)理的培訓(xùn)試卷。檢查員（翻閱）：你們總經(jīng)理這幾份試卷怎么字體不一樣？陪檢人員（急中生智）：總經(jīng)理左右手