【正文】 ，先后被應(yīng)用開(kāi)發(fā)成抗炎止痛藥，抗精神抑郁藥，肝硬化及各種原因?qū)е碌母沃舴e癥藥物。更令人振奮的是 XXXXXXXXXXX 除了作為醫(yī)用藥物外，還有待于開(kāi)發(fā)為保肝、養(yǎng)顏等功用的營(yíng)養(yǎng)保健品。 國(guó)外對(duì) XXXXXXXXXXX 的研究和制備始于 20 世紀(jì)中葉。80 年代中，XXXXXXXXXXX 在歐洲首先被推薦為抗憂郁癥的精神病藥物。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外的臨床實(shí)驗(yàn)已有轉(zhuǎn)向?qū)Ω闻K患者的治療。眾所周知，我國(guó)是肝炎流行的大國(guó)，肝炎因其發(fā)病率高、病情反復(fù)、病程長(zhǎng)、病情重、給廣大肝病患者帶來(lái)巨大的身心痛苦，因此，開(kāi)發(fā) XXXXXXXXXXX 藥物是非常必要的。2022 年全世界年銷售 10～15 億美圓，國(guó)內(nèi)依靠進(jìn)口。90 年代以來(lái)，已有外國(guó)廠家向我國(guó)申請(qǐng) XXXXXXXXXXX 某些鹽類的專利，因此要防止外國(guó) XXXXXXXXXXX 產(chǎn)品占有我國(guó)市場(chǎng)，XXXXXXXXXXX 的開(kāi)發(fā)應(yīng)盡快進(jìn)行。目前，中國(guó)、德國(guó)、美國(guó)、日本、俄羅斯等國(guó)在臨床上作為抗抑郁藥、治療關(guān)節(jié)炎和肝病的藥物。根據(jù) Health Business Partner統(tǒng)計(jì)的美國(guó)銷售額數(shù)據(jù)，XXXXXXXXXXX 在2022年的特殊營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充品中的銷售額名列第四，而且在1998 －%的平均增長(zhǎng)速度增長(zhǎng)。自1999年FDA批準(zhǔn)上市以來(lái)，XXXXXXXXXXX在美國(guó)年銷售額超過(guò) 10億美元。在美國(guó)市場(chǎng)上，XXXXXXXXXXX產(chǎn)品在食品添加劑銷售中進(jìn)入前10名，而且還不斷得增長(zhǎng)，有望成為美國(guó)第三代功能食品的龍頭產(chǎn)品。隨著社會(huì)物質(zhì)生活水平的不斷提高和社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)的加劇，患有脂肪肝等肝病患者及憂郁癥的人將越來(lái)越多，XXXXX 的需求量也將增加。同時(shí)，我國(guó)各類關(guān)節(jié)炎患者也超過(guò) 億，XXXXXXXXXXX 不僅能夠減輕該類疾病給患者帶來(lái)的痛苦，同時(shí)對(duì)胃腸道無(wú)副作用。同時(shí)，XXXXXXXXXXX 在食品添加劑領(lǐng)域也有著巨大的市場(chǎng)需求。但是其價(jià)格昂貴，片劑日最大服用單價(jià)為 元?日 1，粉針15劑為 170 元?日 1。重慶藥友制藥有限責(zé)任公司年需求量 15噸左右，山東綠葉制藥股份股份有限公司年需求量 10 噸左右，其他均來(lái)自進(jìn)口的成品藥。XXXXXXXXXXX 產(chǎn)品的市場(chǎng)主要在國(guó)外，初步估算，僅美國(guó)的年需求量在 260噸左右，歐洲國(guó)家的年需求量也在 300400 噸?？傊?，在國(guó)際、國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，XXXXXXXXXXX均有著巨大的市場(chǎng)需求，并會(huì)隨著社會(huì)發(fā)展不斷高速增長(zhǎng)。2022 年，全球皮膚填充劑市場(chǎng)超過(guò)了 億美元，與 2022 年相比增長(zhǎng)超過(guò)了 200%。至 2022 年，全球皮膚填充劑市場(chǎng)的銷售額達(dá)到約 15 億美元，其中 XXXXX 類填充劑占到 60%~70%的份額。從 2022 年到 2022年，美容用 XXXXX 類皮膚填充劑市場(chǎng)的增長(zhǎng)幅度竟高達(dá) 660%，XXXXX 發(fā)展勢(shì)頭迅猛至極，且近年來(lái)還保持著快速穩(wěn)定的持續(xù)增長(zhǎng)。由于需求增長(zhǎng)速度非?？?，因此，XXXXX 類皮膚填充劑在歐美整形外科生物材料市場(chǎng)上排行名列前茅，并且已經(jīng)作為皮膚填充的“金標(biāo)準(zhǔn)” 。16 目前，美國(guó)通過(guò) FDA 批準(zhǔn)用于整形美容的 XXXXX 類皮膚填充劑已達(dá) 6 種預(yù)計(jì)未來(lái)幾年將有更多的 XXXXX 類皮膚填充劑產(chǎn)品將通過(guò)美國(guó) FDA 批準(zhǔn)進(jìn)入市場(chǎng)。2022 年，美國(guó) FDA 批準(zhǔn) Hylaform 系列作為整形美容除皺產(chǎn)品在美國(guó)上市。在美國(guó)本土，Hylaform 系列產(chǎn)品的經(jīng)銷權(quán)則被授予了美國(guó)麥格公司。2022 年，美國(guó) FDA 批準(zhǔn)麥格公司的Hylaform 系列產(chǎn)品在美國(guó)上市。其于 1995 年底完成穩(wěn)定 XXXXX 的開(kāi)發(fā)并申請(qǐng)了專利，這項(xiàng)專利貫穿了整個(gè)公司的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)。2022 年，Restylane 系列產(chǎn)品的銷售額約為 億美元，占公司總銷售收入的 73%，同比增長(zhǎng) 33%。 法國(guó)康尼爾集團(tuán)是一家醫(yī)療器械生產(chǎn)銷售企業(yè)，下屬子公司法國(guó)禮德公司開(kāi)發(fā)生產(chǎn)了 Juv233。 Juv233。 2022 年 1 月，麥格公司獲得 Juv233。在歐洲市場(chǎng)，Juv233。Juv233。 據(jù) 2022 年美國(guó)整形美容外科協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，在微創(chuàng)整形美容手術(shù)前 5 名中，17XXXXX 類皮膚填充劑的排名已從 2022 年的第 3 位上升到第 2 位。預(yù)計(jì)到 2022 年，皮膚填充劑在美國(guó)仍將以每年平均 25%的速度快速發(fā)展，在世界其他地區(qū)將以 20%的速度發(fā)展；至 2022 年，全球皮膚填充劑市場(chǎng)的銷售額將達(dá)到約 15 億美元，其中 XXXXX 類填充劑將占到整個(gè)市場(chǎng)約 60%~70%的份額，銷售額將達(dá)約 10 億美元。維生素 D2是一種重要的藥品，可以防治嬰幼兒佝僂病，可以促進(jìn)孕婦和老年人對(duì)鈣，磷的吸收，對(duì)礦工和長(zhǎng)期從事夜間工作人員的保健有重要作用。XXXXXXXXXXX 也是一種重要的醫(yī)藥化工原料，可用于生產(chǎn)“可的松” 、 “激素黃體酮”等。有許多類藥物分別通過(guò)阻止其合成途徑中的幾個(gè)環(huán)節(jié)，最終使真菌細(xì)胞膜 XXXXXXXXXXX 合成受阻，使細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞，從而抑制了真菌細(xì)胞生長(zhǎng)。其次二性霉素 B 等藥物能結(jié)合在真菌細(xì)胞膜的 XXXXXXXXXXX 上，破壞其結(jié)構(gòu)，干擾細(xì)胞膜功能，而致使細(xì)胞死亡。目前，我國(guó)生產(chǎn) XXXXXXXXXXX 的主要方法有兩種：一是利用 XXXXXXXXXXX 工業(yè)生產(chǎn)青霉素和檸檬酸等產(chǎn)品所剩余的廢菌絲體中提取 XXXXXXXXXXX。我國(guó)生產(chǎn) XXXXXXXXXXX 的廠家不多，目前國(guó)內(nèi) XXXXXXXXXXX 法生產(chǎn) XXXXXXXXXXX 的廠家有江西贛南制藥廠、18四川匯鑫公司。我國(guó)每年抗生素廠生產(chǎn)的青霉素廢菌絲體達(dá)到 10 萬(wàn)噸/年左右，對(duì)環(huán)境造成極大的危害。由于青霉?jié)窬z體中的 XXXXXXXXXXX 含量 %，菌體放置后，菌體破壁，產(chǎn)生大量廢水，造成運(yùn)輸困難，干燥后又會(huì)使 XXXXXXXXXXX 含量降低，無(wú)法形成工業(yè)化生產(chǎn)。該公司建有年產(chǎn) 6 噸維生素 D2結(jié)晶及其衍生物的生產(chǎn)裝置，年需量約 20 噸。由于維生素 D2的緊缺，目前只有低質(zhì)量的復(fù)合維生素 D 代替。該公司可自用 XXXXXXXXXXX 的需求量在 20 噸/年左右。在維生素 D2及其衍生物領(lǐng)域，XXXXXXXXXXX 國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)的銷量達(dá)到 60～80 噸。采用 XXXXXXXXXXX 為原料，通過(guò)七步反應(yīng)得到高純度的精酯。在生物農(nóng)藥和其它藥物領(lǐng)域，XXXXXXXXXXX 國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)的需求量達(dá)到 20 噸。同時(shí) XXXXXXXXXXX 還是細(xì)胞內(nèi)某些酶的輔因子，參與細(xì)胞內(nèi)的代謝循環(huán)。目前我國(guó)用到 XXXXXXXXXXX 的藥物包括肝炎藥物、在眼科手術(shù)中 XXXXXXXXXXX也是常見(jiàn)的藥物，由于具有抗氧化損傷及輻射性損傷，同時(shí)幫助角膜氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)。在肉類、禽類和海鮮食品中加入 GSH 可抑制核酸的分解，防止褐變，保持和增強(qiáng)海鮮和肉類的特有風(fēng)味。在乳制品中，起到抗氧化劑的作用?；瘖y品:XXXXXXXXXXX 在化妝品方面也有著廣泛的用途，可以增白，同時(shí)清除氧自由基。國(guó)內(nèi) XXXXXXXXXXX2022 年也推出了 XXXXXXXXXXX 化妝品。IMMNOTEC RESERCH LTD. KRAFT FOOD LTD. KYOWA 等企業(yè)，全世界產(chǎn)量在 150 噸左右。國(guó)內(nèi)需求 10 噸/年。2022 年全世界年銷售 10~15 億美圓，國(guó)內(nèi)依靠進(jìn)口。國(guó)內(nèi)需求 10 噸/年，全部進(jìn)口。2022 年己進(jìn)口食品級(jí) GSH 5 噸；藥用 300 公斤。20（六）與國(guó)家高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化專項(xiàng)總體思路、原則、目標(biāo)等關(guān)聯(lián)情況根據(jù)國(guó)家制定的《國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展第十一個(gè)五年規(guī)劃綱要》和《生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展“十一五”規(guī)劃》 ，為加快微生物制造產(chǎn)業(yè)發(fā)展，推動(dòng)傳統(tǒng)XXXXXXXXXXX 產(chǎn)業(yè)優(yōu)化升級(jí)，提高微生物制造產(chǎn)品的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力，提升我國(guó)工業(yè)生物制造水平，國(guó)家發(fā)改委組織實(shí)施微生物制造高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化專項(xiàng)。該項(xiàng)目具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，技術(shù)先進(jìn)、工藝成熟；具有較強(qiáng)技術(shù)關(guān)聯(lián)性和產(chǎn)業(yè)帶動(dòng)性。二、項(xiàng)目技術(shù)基礎(chǔ)(一) 成果來(lái)源及知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況該項(xiàng)目的技術(shù)依托單位為 XXXXXXXXXXX，為 XXXXXXXXXXX 承擔(dān)的國(guó)家“863”計(jì)劃成果，通過(guò)“產(chǎn)、學(xué)、研”結(jié)合，XXXXXXXXX 有限責(zé)任公司與 XXXXXXXXXXX聯(lián)合開(kāi)發(fā)。XXXXXXXXXXX 擁有菌株所有權(quán)和專利權(quán)。XXXXXXXXXXX 可在全國(guó)范圍內(nèi)轉(zhuǎn)讓該 SXXXXX 和 XXXXXXXXXXX 聯(lián)產(chǎn)生產(chǎn)技術(shù)，但技術(shù)受讓方在全國(guó)不得超過(guò)三家，在山東省只轉(zhuǎn)讓一家（包括 XXXXXXXXX 有限責(zé)任公司） 。2022 年 XXXXXXXXX 有限責(zé)任公司與 XXXXXXXXXXX 通過(guò)“產(chǎn)、學(xué)、研”結(jié)合，進(jìn)行了 XXX 高密度 XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 和 XXXXXXXXXXX 的綜合中試開(kāi)發(fā)，2022 年 4 月 24 日通過(guò)中國(guó)石油和化學(xué)工業(yè)協(xié)會(huì)組織的專家鑒定，意見(jiàn)為“整體技術(shù)達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平” 、 “XXXXXXXXXXX 的 XXXXXXXXXXX 水平國(guó)際領(lǐng)先” 。XXXXXXXXXXX 開(kāi)發(fā)的從廢菌絲體中提取 XXXXXXXXXXX 技術(shù)，于 2022 年 5 月，通過(guò)了國(guó)家石化局會(huì)同山東省科技廳、教育部組織的專家驗(yàn)收。經(jīng)過(guò)多年的技術(shù)和工藝優(yōu)化，掌握了更為先進(jìn)成熟的工業(yè)化 XXXXXXXXXXX 提取技術(shù)。（三）技術(shù)或工藝特點(diǎn)開(kāi)發(fā)了適合 XXX 高密度 XXXXXXXXXXX 的控制技術(shù)根據(jù) XXXXXXXXXXXXXX 的不同代謝途徑，在缺氧狀態(tài)下生產(chǎn)乙醇，而在需氧狀態(tài)下可以代謝合成許多有價(jià)值產(chǎn)物的特點(diǎn)，選擇控制乙醇濃度的反饋間歇式流加葡萄糖的操作，可實(shí)現(xiàn)高密度 XXXXXXXXXXX。開(kāi)發(fā)了配置新型高效組合攪拌槳的 XXXXXXXXXXX 裝備及工藝在 XXX 好氧 XXXXXXXXXXX 中，溶氧是一個(gè)重要的控制參數(shù)，如果控制不當(dāng)，將改變 XXX 的代謝途徑。相同功率下，提高傳質(zhì)系數(shù) 30%以上。新型攪拌漿適用于高粘度 XXXXXXXXXXX 體系22XXXXXXXXXXX 和 XXXXXXXXXXX 的 XXXXXXXXXXX，可提高溶氧 20%以上，產(chǎn)量提高達(dá) 15%以上。已成功地用于 XXXXXXXXXXX 高產(chǎn)菌的選育。XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 水平達(dá)到 13g/L。2022 年 4 月 24 日通過(guò)中國(guó)石油和化學(xué)工業(yè)協(xié)會(huì)組織的專家鑒定，意見(jiàn)為“整體技術(shù)達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平” 、 “XXXXXXXXXXX 的XXXXXXXXXXX 水平國(guó)際領(lǐng)先” ?；瘜W(xué)合成法生產(chǎn) XXXXXXXXXXX，由于化學(xué)合成產(chǎn)物中異構(gòu)體多、分離提純困難及XXXXXXXXXXX 分子的不穩(wěn)定特性，化學(xué)合成法生產(chǎn) XXXXXXXXXXX 的工業(yè)化前景不大；酶法合成 XXXXXXXXXXX 生產(chǎn)是利用合成酶可以催化 ATP 和蛋氨酸合成XXXXXXXXXXX。微生物XXXXXXXXXXX法是選育優(yōu)良高產(chǎn)菌株結(jié)合XXXXXXXXXXX調(diào)控手段，利用微生物自身生長(zhǎng)代謝規(guī)律，大量合成XXXXXXXXXXX，這是實(shí)現(xiàn)XXXXXXXXXXX產(chǎn)業(yè)化的主要途徑。目前，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)廠家開(kāi)平牽牛生化制藥有限公司采用酶合成法，以 ATP 及Met 為原料，經(jīng)固相酶促反應(yīng)，并分離純化得到 XXXXXXXXXXX，規(guī)模只有幾百公斤，成本高，受工藝裝備的影響，無(wú)法工業(yè)化。與化學(xué)合成法、酶促法相比較，XXXXXXXXXXX法更適用于XXXXXXXXXXX的工業(yè)化生產(chǎn)，三種生產(chǎn)方法的比較見(jiàn)表21本工藝開(kāi)發(fā)了 XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX、分離純化工藝，提取率達(dá) 60%，純度達(dá)到 98%以上。幾乎所有的動(dòng)物組織中均含有 HA，只是含量不同，能夠用于生產(chǎn)的原料主要為雞冠和人臍帶。細(xì)菌 XXXXXXXXXXX 法與動(dòng)物組織提法相比，具有生產(chǎn)規(guī)模不受動(dòng)物原料限制，XXXXXXXXXXX 液中 HA 以游離狀態(tài)存在，易于分離純化，成本低．易于形成規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)，無(wú)動(dòng)物來(lái)源的致病病毒污染的危險(xiǎn)等優(yōu)點(diǎn)。表 22 XXXXX 兩種生產(chǎn)方法的比較項(xiàng)目 提取法 XXXXXXXXXXX 法存在狀態(tài)在原料中蛋白質(zhì)與其它多糖形成復(fù)合物，分離精制復(fù)雜XXXXXXXXXXX 液中游離存在，分離精制簡(jiǎn)單分子量與保溫性 小于 10105,保溫性差 大于 10105,保溫性強(qiáng)品質(zhì)與產(chǎn)量 取決于動(dòng)物原料的品質(zhì)與數(shù)量 品質(zhì)穩(wěn)定，產(chǎn)量大應(yīng)用價(jià)格昂貴、質(zhì)量不穩(wěn)定，應(yīng)用受限應(yīng)用廣泛本工藝開(kāi)發(fā)了 XXXXX 聯(lián)產(chǎn) XXXXXXXXXXX 工藝、分離純化工藝，提取率達(dá) 70%，純度達(dá)到 95%,含量高、收率高、成本低，與國(guó)內(nèi)外同行業(yè)相比，具有較大的優(yōu)勢(shì)XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 是生產(chǎn)維生素 D2的前體，目前主要依靠 XXXXXXXXXXXXXX 生產(chǎn)。而在需氧狀態(tài)下，可以代謝合成XXXXXXXXXXX，但氧氣過(guò)多，容易氧化生成二氧化碳。青霉?jié)窬z體中的 XXXXXXXXXXX 含量 ～%，由于菌體放置后，菌體破壁，造成運(yùn)輸困難，干燥后又會(huì)使 XXXXXXXXXXX 含量降低，無(wú)法形成工業(yè)化生產(chǎn)。但該提取工藝的突破，為XXXXXXXXXXX 法工業(yè)化生產(chǎn) XXXXXXXXXXX 的提取奠定了良好的技術(shù)基礎(chǔ)。XXXXXXXXXXX 開(kāi)發(fā)了聯(lián)產(chǎn)XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX、分離純化工藝，XXXXXXXXXXX提取率達(dá)76% ，含量在98%以上。XXXXXXXXXXX 作為原料生產(chǎn)抗炎止痛藥，抗精神抑郁藥，肝硬化及各種原因?qū)е碌母沃舴e癥藥物。更令人振奮的是 XXXXXXXXXXX 除了作為醫(yī)用藥物外，還有待于開(kāi)發(fā)為保肝、養(yǎng)顏等功用的營(yíng)養(yǎng)保