20xx年醫(yī)學(xué)專題—干細(xì)胞文獻(xiàn)翻譯-在線瀏覽
2024-11-19 04:31本頁(yè)面
【正文】 potent祖細(xì)胞發(fā)育來的成熟紅細(xì)胞通過幾種中間祖細(xì)胞是沒有顯示的。隨著衰老在胰腺的β細(xì)胞由一個(gè)顯著地下降，在野生型的小鼠是正常發(fā)生的（藍(lán)色），p16INK4a腫瘤抑制子的表達(dá)調(diào)節(jié)這個(gè)下降：增加表達(dá)（綠色）與減少增殖相關(guān)，p16INK4a敲除（黃色）增加抑制β細(xì)胞的活性。遺傳的DNA損傷的可能結(jié)果。重要的，這些結(jié)果不一定相互排斥：例如，許多基因事件與干細(xì)胞的功能失調(diào)有關(guān)在造血干細(xì)胞中經(jīng)常與隨后的轉(zhuǎn)化相聯(lián)系。RAS突變和p53腫瘤抑制因子與轉(zhuǎn)化想聯(lián)系，然而染色體5或(5q–)的長(zhǎng)臂染色體的損失或y染色體與造血干細(xì)胞的功能失調(diào)聯(lián)系在一起，表現(xiàn)為脊髓發(fā)育不良(MDS）。SA?SP，衰老相關(guān)的分泌表型我講的部分圖4單核苷酸多態(tài)性和衰老相關(guān)的表型在INK4a/ARF/(pRB)腫瘤抑制通路促進(jìn)衰老(p53 and pRB家族 活性)或凋亡（p53活性)。(虛弱,綠色。2型糖尿病、橙)。連鎖不平衡的最大區(qū)域是經(jīng)常顯示的。CHK1/2,檢查點(diǎn)激酶1 / 2。 ROS,活性氧。在不充足的端粒酶活性，最終觸發(fā)端粒酶的活性發(fā)生改變被細(xì)胞通過DNA雙鏈斷裂。然而端粒的功能失調(diào)在一個(gè)完整的DNA損傷應(yīng)答能充當(dāng)一個(gè)有效的腫瘤抑制機(jī)制，端粒介導(dǎo)的檢查點(diǎn)的作用在干細(xì)胞衰老保持一活性調(diào)查區(qū)域。在端粒酶敲出的小鼠，缺少端粒酶活性本身產(chǎn)生一種適度的表型在成年小鼠。在這個(gè)實(shí)驗(yàn)設(shè)定上，在每一次成功分裂端粒的長(zhǎng)度長(zhǎng)度縮短直到端粒功能失調(diào)和明顯的表型效果，因此提供一個(gè)模型系統(tǒng)忙于干細(xì)胞問題。p53的缺失拯救小鼠的干細(xì)胞缺失，隱藏有缺陷的端粒，但是這些小鼠因?yàn)槟[瘤的產(chǎn)生沒能延長(zhǎng)壽命。(FIG. 4a)，在沒有腫瘤的情況下端粒功能失調(diào)的小鼠部分地增加壽命，并且一些增殖的缺陷變?nèi)酰梢钥匆姼鞣N各樣的端粒缺少小鼠的干細(xì)胞partments。端粒縮短誘和導(dǎo)的DNA損傷是通過p53控制的，p53通過p21起著重要的抗增殖影響。DNA和端粒的功能失調(diào)顯示出激活的經(jīng)典的衰老和凋亡的腫瘤抑制機(jī)制。衰老的表達(dá)markers如的衰老相關(guān)β半乳糖苷酶和p16Ink4a分子在不同哺乳動(dòng)物許多組織中隨著老化而顯著增加。有意思地，CR與p16缺陷是相似的，隨著老化提高干細(xì)胞功能，假設(shè)這個(gè)可能性CR可能在哺乳動(dòng)物中減緩衰老通過在自我更新partments增加衰老的活性。ROS誘導(dǎo)衰老在某些細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)但是在影響衰老表型上扮演著重要角色。相同的，HSCfoxo轉(zhuǎn)錄因子減少自我更新和過在早枯竭在增加ROS產(chǎn)物的條件下。雖然FOXO缺陷的周期 HSCs 顯示ROS依賴增強(qiáng)細(xì)胞周期和增加細(xì)胞凋亡,增加ROS也可能導(dǎo)致DNA損傷的積累和計(jì)劃外的這種長(zhǎng)期干細(xì)胞partment 衰老的激活機(jī)制。最近自我更新的研究在HSC，NSCs和來自p16ink4a缺失和p16ink4a這些過表達(dá)小鼠的胰島細(xì)胞上已經(jīng)開始解決這個(gè)問題。在所有的三個(gè)partments，p16缺失減弱了衰老誘導(dǎo)的增殖和功能的減少。p16的過表達(dá)減弱HSC的功能和胰島細(xì)胞增殖在衰老依賴的方法。然而,在任何器官的研究中失去p16INK4a分子沒有完全消除衰老的影響,表明p16INK4a在每個(gè)partments中是獨(dú)立老化發(fā)生。然而p53顯示更加復(fù)雜因?yàn)閜53和他的下游的效應(yīng)器例如p21經(jīng)常在調(diào)控DNA損傷反應(yīng)起著重要的作用。此外，p21敲出的小鼠的HSC表型過早枯竭，p53和p21依賴的細(xì)胞周期暫停對(duì)DNA損傷有反應(yīng)可能對(duì)體內(nèi)干細(xì)胞長(zhǎng)度有重要性。衰老和INK4 / ARF位點(diǎn)在干細(xì)胞功能和衰老預(yù)測(cè)之間有聯(lián)系，差異個(gè)體調(diào)控衰老促進(jìn)機(jī)制可能展示相關(guān)不同的對(duì)癌癥和老化的傾向。最近的數(shù)據(jù)顯示非編碼基因多態(tài)性鄰近p16INK4a分子的開放閱讀框(ORFs),ARF和p15INK4b修改在人類上衰老有關(guān)的表型。所確定的單核苷酸多態(tài)性可能不是實(shí)際的變體,表達(dá)疾病易感性或者阻力,和幾種類病變(例如,小的插入和刪除)就不會(huì)檢測(cè)選擇方法。特殊地，三個(gè)研究聯(lián)盟著手全基因組的研究，在大范圍,謹(jǐn)慎的有注釋的患者樣本中發(fā)現(xiàn)2型糖尿病和幾個(gè)SNPs附近的 p16INK4a之間的關(guān)聯(lián)。這個(gè)結(jié)果表明p16INK4a分子,ARF 和/或p15INK4b的表達(dá)可能是一個(gè)對(duì)2型糖尿病易感性重要的決定因素。也使用公正,全基因組的方法,三個(gè)聯(lián)盟最近描述snp附近INK4 /ARF位點(diǎn) ,與在大量的人類群體中的心肌梗塞,動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(ASHD)有關(guān)系。那是,
環(huán)評(píng)公示相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號(hào)-1