【正文】 物中，如未成熟的白菜種子、綠茶葉和栗樹蟲癭等等，同時在這些植物中還分離到其類似物，一般說來油菜甾體在花粉和未成熟的種子中含量最高。到目前為止，人們從植物中至少已分離到40余種天然油菜甾醇內(nèi)酯類化合物，對這些結(jié)構(gòu)及其活性的研究表明活性與四個因素有相關(guān)性：（１）2α,3α及22R,23R兩對羥基；（2）B環(huán)的6－酮或7－內(nèi)酯；（3）24號位為S構(gòu)型；（4）A/B環(huán)為反式稠環(huán)。同時對人工合成類似物研究后還發(fā)現(xiàn)延長邊鏈可能增強活性，例如25甲基油菜甾醇內(nèi)酯（Scheme 2）具有比油菜甾醇內(nèi)酯更高的活性。（三）相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域國內(nèi)外發(fā)展現(xiàn)狀、趨勢目前人們得到油菜甾醇內(nèi)酯或其類似物有兩種方法：從天然產(chǎn)物中提取或人工合成。（2）以油料加工廢料為主要原料提取天然油菜甾醇內(nèi)酯浙江皇嘉生化有限公司利用西南師范大學黃志桂和趙明婕教授發(fā)明的提取天然油菜甾醇內(nèi)酯的高效萃取法新工藝,并利用油料加工廢料,以天然油菜甾醇內(nèi)酯為主要原料,再輔以其它有效成分,于1996年建立了天然油菜甾醇內(nèi)酯合劑工業(yè)化生產(chǎn)基地。（3）蕓苔素內(nèi)酯481成都新朝陽生物化學有限公司宣稱“我國科學家利用特殊方式提煉天然蕓苔素成功，并由成都新朝陽生物化學有限公司首家實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，一舉達到國際領(lǐng)先水平”，但未說明提取方式。2．化學合成法由于油菜甾醇內(nèi)酯類化合物在天然植物中含量甚微（106以下），目前甚至在較長的時間內(nèi)還很難有較好的生物發(fā)酵法出現(xiàn)，化學合成無疑成為研究的關(guān)鍵和熱點。(1982)(1982)。在國內(nèi)，中科院上海有機化學研究所的周維善小組從1982年開始以我國豐產(chǎn)的豬去氧膽酸為原料，采用多種不同的合成方法，對油菜甾醇內(nèi)酯及其類似物的合成進行了系統(tǒng)的研究，合成了50多個化合物，其中有30多個是新化合物，它們絕大多數(shù)具有促進植物生長的調(diào)節(jié)的活性，其中結(jié)構(gòu)最為簡單的膽甾內(nèi)酯具有非常好的效果。在產(chǎn)業(yè)化工作方面，云大科技股份有限公司走在最前面。他們當時的目標就是產(chǎn)業(yè)化，這跟國外主要是從理論到理論，一味追求高精尖的做法不一樣。1991年底，這幾位老師辦了一個校辦工廠，高新區(qū)幫他們申請到200萬元的火炬項目貸款。1998年，云大科技在上海證券交易市場上市。在植物激素的產(chǎn)業(yè)化方面，他們也走在了世界最前面，一年能生產(chǎn)250公斤油菜甾醇內(nèi)酯，而在這之前產(chǎn)業(yè)化能力最好的日本年產(chǎn)只有100公斤（1公斤可用在100萬畝農(nóng)田上）。目前還有一些地方準備上這個項目，如果不進行技術(shù)改進降低成本將來就會形成惡性競爭的局面（去年表油菜素甾醇內(nèi)酯曾報價1300元/克，目前已經(jīng)降到500元/克），所以我們在降低成本方面作了許多工作，目前我們的成本已經(jīng)降到180元/克，我們的目標是把成本能降到100元以下，并且進入規(guī)?；a(chǎn)，真正讓廣大用戶受益，降低生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)量，實現(xiàn)增收節(jié)支。從麥角甾醇出發(fā)，經(jīng)三元環(huán)中間體、氧化羥基、還原雙鍵、開環(huán)、雙羥化和BaeyerVilliger氧化即得到24表油菜甾醇內(nèi)酯。同時這條合成路線的Li/NH3還原成本較高，危險性很大，且需要700C的低溫，幾乎不可能進行規(guī)?；a(chǎn)，云大科技（產(chǎn)品“云大120”）和廣東江門農(nóng)藥廠（產(chǎn)品“天豐素”）采用這種方法。但是和麥角甾醇一樣，后面幾步反應都需要柱層析純化，這也是導致成本上升而且無法大規(guī)模工業(yè)化的原因，一些公司只能靠實驗室規(guī)模人海戰(zhàn)術(shù)生產(chǎn)，人力資源成本也增大。 （3）從豬去氧膽酸合成油菜甾醇內(nèi)酯上海有機化學研究所的周維善小組從1982年開始以我國豐產(chǎn)的豬去氧膽酸為原料，采用多種不同的合成方法，對油菜甾醇內(nèi)酯及其類似物的合成進行了系統(tǒng)的研究，合成了50多個化合物，其中有30多個是新化合物，它們絕大多數(shù)具有促進植物生長的調(diào)節(jié)的活性，該成果獲得了國家科技進步二等獎。（四）項目申請單位、主要合作申請單位及項目主要負責人的基本情況項目申請單位上海威敵生化（南昌）有限公司創(chuàng)建于1993年7月，位于南昌市進賢縣工業(yè)開發(fā)區(qū)威化路，是原化工部定點農(nóng)藥生產(chǎn)企業(yè)，中國農(nóng)藥協(xié)會會員單位，國家林業(yè)局森防總站病蟲害防治協(xié)作單位，法人代表吳中興。工程技術(shù)中心配備了較為先進的有機合成儀器和設(shè)備，包括無水無氧化學反應系統(tǒng)、柱層析分離設(shè)備、農(nóng)藥制劑配方研究CAD系統(tǒng)和農(nóng)藥生物測試工作站，工程技術(shù)中心還和國內(nèi)外著名的科研院所高校建立了廣泛的合作關(guān)系。在分析測試方面，公司還和江西師范大學、南昌大學、江西省分析測試中心以及商檢中心建立了合作關(guān)系。經(jīng)過十余年不懈的努力，公司進入了持續(xù)穩(wěn)定發(fā)展的新階段，先后被授予“江西省優(yōu)秀儒商企業(yè)”、“省級質(zhì)量免檢企業(yè)”、“AAA級信用企業(yè)”和市縣級“先進企業(yè)”等等榮譽稱號。本項目主要負責人張小兵，2000年畢業(yè)于中國科學院上海有機化學研究所，獲得理學博士學位。2000年進入中科院有機合成工程研究中心負責農(nóng)藥以及農(nóng)藥中間體開發(fā)技術(shù)工作，2001年兼上海愛默金山藥業(yè)有限公司總經(jīng)理。2002年8月在寧波市科技局掛職，任局長助理，分管寧波市對外科技合作工作。（五）有關(guān)本項目的現(xiàn)有工作基礎(chǔ)和支撐條件本項目的現(xiàn)有工作基礎(chǔ)：從2004年到2005年，我們對從豆甾醇合成28高油菜甾醇內(nèi)酯進行了研究，我們合成出了28表高油菜甾醇內(nèi)酯，同時我們從麥角甾醇合成24混表油菜甾醇內(nèi)酯進行了研究，目前已經(jīng)完成了小試研究，正準備進一步改進反應為規(guī)模化生產(chǎn)作準備；我們現(xiàn)在在進一步研究24表油菜甾醇內(nèi)酯和28高油菜甾醇內(nèi)酯以及有關(guān)的產(chǎn)品，結(jié)合生測和大田實驗，對我們的系列產(chǎn)品進行細化深入。本中心現(xiàn)有毛細柱氣相色譜兩臺、液相色譜兩臺和水分分析儀一臺。本中心還有成套玻璃儀器和各種類型攪拌器等供研究使用。項目考核的主要技術(shù)經(jīng)濟指標（含知識產(chǎn)權(quán)、技術(shù)標準）（1）我們以達產(chǎn)后年產(chǎn)100公斤產(chǎn)品為目標：其中90公斤用于出口，平均價格200元/克，可以創(chuàng)造1800萬元的銷售，毛利（含稅）900萬元，10公斤用于國內(nèi)制劑銷售，可以創(chuàng)造700萬元的銷售，毛利（含稅）100萬元；（2）本項目結(jié)束后可以在國內(nèi)外期刊發(fā)表研究論文23篇，申請發(fā)明專利1項，實用新型專利23項。（三）試驗（開發(fā)）規(guī)模及地點合成研究實驗室部分租用江西省輕工業(yè)研究所實驗室，中試生產(chǎn)放在進賢開發(fā)區(qū)主廠區(qū)內(nèi)，部分反應工段租用上虞市金騰醫(yī)藥化工有限公司中試車間，月產(chǎn)油菜甾醇內(nèi)酯1030公斤規(guī)模。（五）實施方案（含技術(shù)路線、工藝流程及技術(shù)關(guān)鍵的解決方案）技術(shù)關(guān)鍵的解決方案(1)第一步磺?；偷诙剿庵苽洚慃溄晴薮伎梢院喜⒑喕＜夹g(shù)關(guān)鍵的解決方案本產(chǎn)品比上一個產(chǎn)品少一個需要還原的共軛雙鍵，所以如果24表油菜甾醇內(nèi)酯的技術(shù)關(guān)鍵得以解決的話，本產(chǎn)品沒有太大的問題，事實上我們發(fā)現(xiàn)好幾步反應的收率比上面的反應還要高。（六）技術(shù)風險分析有機合成這門科學雖然發(fā)展的歷史不短，但在很大程度上還具有經(jīng)驗科學的特點。幸運的是，我們已經(jīng)解決了合成工藝研究中的主要困難，目前的工作就是還需要細致深入反應的穩(wěn)定性，操作工藝的穩(wěn)定性和簡便性，因此我們可以說對24表油菜甾醇內(nèi)酯和28高油菜甾醇內(nèi)酯的研究已經(jīng)沒有不可預見的風險因素。（七）分年度的工作內(nèi)容、目標20042005年，完成24表油菜甾醇內(nèi)酯和28高油菜甾醇內(nèi)酯的全合成技術(shù)小試改進工作；2006年，完成24表油菜甾醇內(nèi)酯和28高油菜甾醇內(nèi)酯的產(chǎn)業(yè)化設(shè)計與中試工作，達到年生產(chǎn)量30公斤規(guī)模，同時研究25甲基油菜甾醇內(nèi)酯的全合成小試技術(shù)；2007年，完善生產(chǎn)技術(shù)，爭取達到年產(chǎn)100公斤的水平。（十）相關(guān)依托工程（含技術(shù)）的落實情況工程技術(shù)中心租用了江西省輕工業(yè)研究所500M2實驗室，配備了較為先進的有機合成儀器和設(shè)備，包括無水無氧化學反應系統(tǒng)、柱層析分離設(shè)備、農(nóng)藥制劑配方研究CAD系統(tǒng)和農(nóng)藥生物測試工作站，工程技術(shù)中心還和國內(nèi)外著名的科研院所高校建立了廣泛的合作關(guān)系。在分析測試方面，公司還和江西師范大學、南昌大學、江西省分析測試中心以及商檢中心建立了合作關(guān)系。（十一）有關(guān)本項目的國內(nèi)外知識產(chǎn)權(quán)狀況分析24表油菜甾醇內(nèi)酯和28高油菜甾醇內(nèi)酯是天然產(chǎn)物，所以這兩個化合物沒有化合物專利保護，但在合成技術(shù)方面既有專利保護的技術(shù)也有公開發(fā)表的文獻資料，由于專利保護在合成技術(shù)方面的保護方面相對較窄，只要有明顯改進的方法都可以視為新方法。當然同類專利還有幾篇，但都只是這兩個專利的范圍內(nèi)的小修小改。但在前面文獻基礎(chǔ)上改進不大，對照我們的改進工藝（Scheme 3為前述文獻的方法，Scheme 5為我們的改進方法），我們的創(chuàng)新內(nèi)容如下：（1）我們把第一和第二步反應合并為“Onepotreaction”，總收率略有提高而且節(jié)約了溶劑和簡化了操作，我們使用四氫呋喃做溶劑還未見于公開文獻；（2）對于羥基的氧化反應，我們不在使用極具環(huán)境污染性的三氧化鉻，改用溴酸鈉氧化方法，反應收率從80%提高到了90%，而且沒有明顯的污染物產(chǎn)生，反應條件溫和，后處理極為方便（用三氧化鉻時會產(chǎn)生大量瀝青狀廢物，大量吡啶在車間使用會產(chǎn)生惡心的氣味）；（3）對于α,β不飽和酮的還原反應，原工藝需要在78oC進行，需要用液氨作溶劑，高危險性的金屬鋰作為還原劑才能得到較高的收率，我們參照文獻（Tetrahedron，1999，55，1793）的方法進行改進，使用廉價、安全且無嚴重環(huán)境污染的保險粉作還原劑，在80oC反應即可得到80%收率的產(chǎn)品，但是由于原文獻使用的催化劑用量太大，而且價格昂貴，我們發(fā)明了價格低廉且用量很少就可以達到同等效果的組合催化劑；（4）雙羥化所使用的催化劑CLBDHQD價格較為昂貴，我們采用先進的萃取技術(shù)可以將催化劑的回收率提高到98%，而且操作簡單，回收成本較低。以上這幾個改進是以往文獻所沒有由我們創(chuàng)新的方法，另外雙羥化和內(nèi)酯化反應到目前為止還沒有更好的解決辦法。三、市場分析（一）市場預測（含同類項目的國內(nèi)外市場情況）油菜甾醇內(nèi)酯，又名油菜素內(nèi)酯或蕓苔素內(nèi)酯，是一種優(yōu)良的植物生長調(diào)節(jié)劑，它具有促根壯苗，?；ū９?，解除藥害，降低農(nóng)藥殘留，提高植物抗病、抗寒、抗旱、抗?jié)?、抗鹽堿能力，大幅增產(chǎn)并改善品質(zhì)等功效。被中國微生物學會作為唯一向全國推薦的既能防又能治病毒病的植物生長調(diào)節(jié)劑。目前全世界每年的農(nóng)藥市場總額在320億美元左右，主要包括除草劑、殺蟲劑、殺菌劑和植物生長調(diào)節(jié)劑四大類，但是植物生長調(diào)節(jié)劑所占的市場份額不足5%，尤其是象油菜素內(nèi)酯這樣的高價位品種更少。就在2004年11月25日于武漢舉行的全國植保會上從經(jīng)銷商了解到的情況，“云大120”以及“朝陽481”基本上已經(jīng)被市場否定。我們曾作過大田實驗，%重量10克的一包“云大120”稀釋分別100、300、500、1000和3000倍，結(jié)果發(fā)現(xiàn)500倍效果最好，而不是他們說的20003000倍，無疑是生產(chǎn)商之間的惡性競爭砸了自己的牌子。云大科技有一條年產(chǎn)兩百五十公斤的生產(chǎn)線，國內(nèi)主要生產(chǎn)廠家還有浙江皇嘉生化有限公司、成都新朝陽生物化學有限公司、廣東江門市翔盛化工材料有限公司、山東京蓬生物藥業(yè)股份有限公司、華通（常州）生化有限公司和浙江醫(yī)藥股份有限公司控股子公司浙江來益生物技術(shù)有限公司等等。如果我們能夠運用高效催化和定向合成技術(shù)發(fā)展一些低污染（乃至無污染）、低能耗且易簡便操作的反應來降低成本到目前價格的1/5，這類產(chǎn)品具有非常好的市場前景。（二）本項目的市場競爭優(yōu)勢、風險及市場策略本項目的市場競爭優(yōu)勢：運用我們的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的先進合成技術(shù)生產(chǎn)的低成本產(chǎn)品無疑具有非常大的市場競爭優(yōu)勢本項目的風險（及規(guī)避）與市場策略：1． 經(jīng)營風險及規(guī)避（1）要原材料供應風險：主要生產(chǎn)原料豆甾醇和麥角甾醇需從國外進口,具有一定的供應風險,同時還存在匯率風險，所幸的是我們已經(jīng)掌握了豆甾醇的分離技術(shù)，可以在國內(nèi)自己提取豆甾醇，而麥角甾醇在國內(nèi)也已經(jīng)有批量產(chǎn)品生產(chǎn)。另外通過上?？偣疚覀円步⒘吮容^廣泛的國際關(guān)系，可以順利出口。我們的低成本應該可以使我們的產(chǎn)品具有較強的市場抗風險能力。本公司不斷加強與國內(nèi)高等院校和科研院所的合作，了解相關(guān)領(lǐng)域的前沿發(fā)展技術(shù)與產(chǎn)品，每年投入利潤的15%以上從事新產(chǎn)品和新技術(shù)的開發(fā)。為了樹立我們的產(chǎn)品形象，我們將在品牌上下功夫，作好資金儲備，采用先使用后付款的方式進行市場推廣。而我國農(nóng)業(yè)年收成的豐欠基本是周期性的,每一年的生產(chǎn)也存在著春播秋收的規(guī)律性周期，這給本公司的生產(chǎn)和銷售帶來了一定的影響。(3)市場不夠發(fā)達的風險：本產(chǎn)品國內(nèi)銷售主要銷往農(nóng)村,但我國農(nóng)村地域遼闊,地形復雜,交通不便,給本公司的銷售帶來很大的困難。本公司將充分利用全國農(nóng)技推廣服務(wù)中心的力量,采用“培訓+試用”等辦法,向農(nóng)民宣傳科學種田并以先試用后付款的的辦法來進行產(chǎn)品的推銷，從而增加產(chǎn)量和市場的容量，加快建立完善獨立的銷售網(wǎng)絡(luò)。本公司通過生產(chǎn)品種的多元化和目標消費者的多元化來減少對農(nóng)業(yè)的依賴；同時,本公司還擬采用加強管理、降低成本和擴大銷售的辦法來加強公司在行業(yè)中的競爭地位,增強抗風險的能力。4．