【正文】 質(zhì)、用藥對象與劑量等為依據(jù)，通過文獻研究和預(yù)試驗予以確定。制備工藝研究應(yīng)盡可能采用新技術(shù)、新工藝、新輔料、新設(shè)備，以提高中藥制劑研究水平。 特此通知 附件：《中藥新藥研究的技術(shù)要求》 國家藥品監(jiān)督管理局 一九九九年十一月十二日附件： 中藥新藥研究的技術(shù)要求中藥新藥制備工藝研究的技術(shù)要求 制備工藝是中藥新藥研究的一個重要環(huán)節(jié)。關(guān)于頒布《中藥新藥研究的技術(shù)要求》的通知各省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局或衛(wèi)生廳（局）、醫(yī)藥管理部門、解放軍總后衛(wèi)生部： 根據(jù)《新藥審批辦法》附件二中“分類與申報資料的說明與注釋”的規(guī)定，我局藥品注冊司組織修訂了中藥新藥有關(guān)藥理、毒理、臨床、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性、對照品及注射劑研究的技術(shù)要求，針對中藥的特點制定了制備工藝研究的技術(shù)要求。 現(xiàn)將以上《中藥新藥研究的技術(shù)要求》予以頒布執(zhí)行。中藥制備工藝研究應(yīng)以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，對方劑中藥物進行方藥分析，應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法進行劑型選擇、工藝路線設(shè)計、工藝技術(shù)條件篩選和中試等系列研究，并對研究資料進行整理和總結(jié)，使制備工藝做到科學(xué)、合理、先進、可行，使研制的新藥達到安全、有效、可控和穩(wěn)定。 一、劑型選擇 劑型是藥物使用的必備形式。應(yīng)充分發(fā)揮各類劑型的特點，盡可能選用新劑型，以達到療效高、劑量小、毒副作用小，儲運、攜帶、使用方便的目的。針對影響提取效果的多種因素，可從三方面進行提取工藝研究。此外，還應(yīng)根據(jù)方劑對藥性的要求，藥材質(zhì)地、特性和不同提取方法的需要，對藥材進行凈制、切制、炮炙、粉碎等加工處理。 （二）提取工藝路線的設(shè)計 中藥成分復(fù)雜、藥效各異，組成復(fù)方并非藥物簡單相加，因此對復(fù)方中藥一般應(yīng)復(fù)方提取。 （三）提取工藝技術(shù)條件的研究 在提取工藝路線初步確定后，應(yīng)充分考慮可能影響提取效果的因素，進行科學(xué)、合理的試驗設(shè)計，采用準(zhǔn)確、簡便、具代表性、可量化的綜合性評價指標(biāo)與方法，優(yōu)選合理的提取工藝技術(shù)條件。合理的提取工藝，應(yīng)達到同類研究先進水平（提供相應(yīng)文獻資料）。二是將無效和有害組分除去，盡量保留有效成分或有效部位，可采用各種凈化、純化、精制的方法，以為不同類別新藥和劑型提供合格的原料或半成品。應(yīng)設(shè)計有針對性的試驗，考察純化精制方法各步驟的合理性及所測成分的保留率，提供純化物含量指標(biāo)及制訂依據(jù)。 （二）濃縮與干燥工藝研究 濃縮與干燥應(yīng)根據(jù)物料的性質(zhì)及影響濃縮、干燥效果的因素，優(yōu)選方法與條件，使達到一定的相對密度或含水量，并應(yīng)以濃縮、干燥物的收率及指標(biāo)成分含量，評價本工藝過程的合理性與可行性。 （一）制劑處方設(shè)計 制劑處方設(shè)計是根據(jù)半成品性質(zhì)、劑型特點、臨床要求、給藥途徑等篩選適宜的輔料及確定制劑處方的過程。制劑處方量應(yīng)以1000個制劑單位（片、粒、克、毫升等）計，并寫出輔料名稱及用量，明確制劑分劑量與使用量確定的依據(jù)。 （二）制劑成型工藝研究 制劑成型工藝是將半成品與輔料進行加工處理，制成劑型并形成最終產(chǎn)品的過程。處理好與制劑處方設(shè)計間的關(guān)系，篩選各工序合理的物料加工方法與方式，應(yīng)用相應(yīng)的先進成型設(shè)備，選用適宜的成品內(nèi)包裝材料。 五、中試研究中試研究是對實驗室工藝合理性研究的驗證與完善，是保證制劑［制法］達到生產(chǎn)可操作性的必經(jīng)環(huán)節(jié)。 中試規(guī)模應(yīng)為制劑處方量的10倍以上。應(yīng)提供至少三批中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)，包括投料量、半成品量、質(zhì)量指標(biāo)、輔料用量、成品量及成品率等。 六、研究資料的整理與要求 制備工藝研究資料一般應(yīng)包括：制劑處方、制法、工藝流程、工藝合理性研究、中試資料及參考文獻等內(nèi)容。 研究資料的整理必須以原始實驗結(jié)果和數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。制備工藝流程圖應(yīng)直觀簡明地列出工藝條件及主要技術(shù)參數(shù)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的各項內(nèi)容都應(yīng)做細致的考察及試驗，各項試驗數(shù)據(jù)要求準(zhǔn)確可靠，以保證藥品質(zhì)量的可控性和重現(xiàn)性。有關(guān)項目內(nèi)容的技術(shù)要求如下： 1．名稱、漢語拼音、藥材拉丁名 按中藥命名原則要求制定。上述的中藥材（植、動、礦等）均應(yīng)固定其產(chǎn)地。 （2）藥用部位是指植（動、礦）物經(jīng)產(chǎn)地加工后可藥用的某一部分或全部。 3．性狀 系指藥材的外形、顏色、表面特征、質(zhì)地、斷面及氣味等的描述，除必須鮮用的按鮮品描述外，一般以完整的干藥材為主；易破碎的藥材還須描述破碎部分。 4．鑒別 選用方法要求專屬、靈敏。色譜鑒別應(yīng)設(shè)對照品或?qū)φ账幉摹? 6．浸出物測定 可參照《中國藥典》附錄浸出物測定要求，結(jié)合用藥習(xí)慣、藥材質(zhì)地及已知的化學(xué)成分類別等選定適宜的溶劑，測定其浸出物量以控制質(zhì)量。 7．含量測定 應(yīng)建立有效成分含量測定項目，操作步驟敘述應(yīng)準(zhǔn)確，術(shù)語和計量單位應(yīng)規(guī)范。 在建立化學(xué)成分的含量測定有困難時，可建立相應(yīng)的圖譜測定或生物測定等其它方法。 9．性味與歸經(jīng)、功能與主治、用法與用量、注意及貯藏等項，根據(jù)該藥材研究結(jié)果制訂。 （二）起草說明 目的在于說明制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各個項目的理由，規(guī)定各項目指標(biāo)的依據(jù)、技術(shù)條件和注意事項等，既要有理論解釋，又要有實踐工作的總結(jié)及試驗數(shù)據(jù)。2．來源 （1）有關(guān)該藥材的原植（動、礦）物鑒定詳細資料，以及原植（動）物的形態(tài)描述、生態(tài)環(huán)境、生長特性、產(chǎn)地及分布。 （2）確定該藥用部位的理由及試驗研究資料。 3．性狀 說明性狀描述的依據(jù)，該藥材標(biāo)本的來源及性狀描述中其它需要說明的問題。試驗研究所依據(jù)的文獻資料及其他經(jīng)過試驗未選用的試驗資料和相應(yīng)的文獻資料均列入“新藥（中藥材）申報資料項目”第6號藥學(xué)資料。 5．檢查 說明各檢查項目的理由及其試驗數(shù)據(jù)，闡明確定該檢查項目限度指標(biāo)的意義及依據(jù)。 6．浸出物測定 說明溶劑選擇依據(jù)及測定方法研究的試驗資料和確定該浸出物限量指標(biāo)的依據(jù)（至少應(yīng)有10批樣品20個數(shù)據(jù)）。應(yīng)闡明含量測定方法的原理；確定該測定方法的方法學(xué)考察資料和相關(guān)圖譜（包括測定方法的線性關(guān)系、精密度、重現(xiàn)性、穩(wěn)定性試驗及回收率試驗等）；闡明確定該含量限（幅）度的意義及依據(jù)（至少應(yīng)有10批樣品20個數(shù)據(jù)）。其它經(jīng)過試驗而未選用的含量測定方法也應(yīng)提供其全部試驗資料，試驗資料及相應(yīng)的文獻資料均列入“新藥（中藥材）申報資料項目”第6號藥學(xué)資料。 9. 性味與歸經(jīng)、功能與主治 應(yīng)符合“新藥（中藥材）申報資料項目”20號臨床資料的要求。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容一般包括“名稱、漢語拼音、處方、制法、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測定、功能與主治、用法與用量、注意、規(guī)格、貯藏、有效期”等項目。 （二）制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 1．名稱、漢語拼音 按中藥命名原則的要求制訂。藥味的排列順序應(yīng)根據(jù)組方原則排列，炮制品需注明。 4．性狀 系指劑型及除去包裝后的色澤、形態(tài)、氣味等的描述。顯微鑒別應(yīng)突出描述易察見的特征。色譜法鑒別應(yīng)選定適宜的對照品或?qū)φ账幉淖鰧φ赵囼?。藥典未收載的劑型可另行制訂。 7． 浸出物測定 根據(jù)劑型的需要，參照《中國藥典》（現(xiàn)行版）附錄浸出物測定的有關(guān)規(guī)定，選擇適當(dāng)?shù)娜軇┻M行測定。如有困難時則可選處方中其他藥味的已知成份或具備能反映內(nèi)在質(zhì)量的指標(biāo)成分建立含量測定。 （2）含量測定方法可參考有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或有關(guān)文獻，也可自行研究后建立，但均應(yīng)作方法學(xué)考察試驗。含量限度一般規(guī)定低限，或按照其標(biāo)示量制訂含量測定用的百分限（幅）度。 （4）含量限度低于萬分之一者，應(yīng)增加另一個含量測定指標(biāo)或浸出物測定。 9．功能與主治、用法與用量、注意及有效期等均根據(jù)該藥的研究結(jié)果制訂。 ，參照《中國藥典》（現(xiàn)行版）。如生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)改名稱時，必須予以說明。有藥典未收載的炮制品，應(yīng)說明炮制方法及質(zhì)量要求。 4．性狀 敘述在性狀中需要說明的問題。色澤的描寫應(yīng)明確，片劑及丸劑如系包衣者，應(yīng)就片芯及丸芯的性狀進行描述；膠囊劑應(yīng)就其內(nèi)容物的性狀進行描述。首選君藥、貴重藥、毒性藥。重現(xiàn)性好確能反映組方藥味特征的特征色譜或指紋圖譜鑒別也可選用。理化鑒別和色譜鑒別需列陰性對照試驗結(jié)果，以證明其專屬性，并提供有三批以上樣品的試驗結(jié)果，以證明其重復(fù)性。 要求隨資料附有關(guān)的圖譜。色譜法的色譜圖（包括陰性對照圖譜原圖復(fù)印件）。特征圖譜或指紋圖譜需有足夠的實驗數(shù)據(jù)和依據(jù)，確認其可重現(xiàn)性。 6．檢查 藥典附錄通則規(guī)定以外的檢查項目應(yīng)說明所列檢查項目的制訂理由，列出實測數(shù)據(jù)及確定各檢查限度的依據(jù)。 7．浸出物測定 說明規(guī)定該項目的理由，所采用溶劑和方法的依據(jù)，列出實測數(shù)據(jù)，各種浸出條件對浸出物量的影響，制訂浸出物量限（幅）度的依據(jù)和試驗數(shù)據(jù)。根據(jù)處方工藝和劑型的特點，選擇相應(yīng)的測定方法，闡明含量測定方法的原理，確定該測定方法的方法學(xué)參考資料和相關(guān)圖譜，包括測定方法的線性關(guān)系、精密度、重現(xiàn)性和穩(wěn)定性試驗及回收率試驗等；回收率的重現(xiàn)性應(yīng)有5份以上的數(shù)據(jù)，變異系數(shù)一般3%以下。對照品應(yīng)符合“中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)用對照品研究技術(shù)要求”。 9．功能與主治、用法與用量、注意、規(guī)格、貯藏及有效期等。中藥新藥質(zhì)量穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求 1．藥品的穩(wěn)定性是其質(zhì)量的重要評價指標(biāo)之一，是確定新藥有效期的主要依據(jù)，新藥在申請臨床試驗時需報送初步穩(wěn)定性試驗資料及文獻資料，在申請生產(chǎn)時需報送穩(wěn)定性試驗資料及文獻資料。最終須以室溫穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)為準(zhǔn)。 3．穩(wěn)定性試驗應(yīng)將藥品在模擬市售包裝條件下，置室溫中，繼初步穩(wěn)定性考核后，即放置三個月再考核一次，然后每半年一次。 4．新藥穩(wěn)定性試驗，至少應(yīng)對三批以上的樣品進行考察，試驗要求見“中藥新藥穩(wěn)定性試驗要求”。 5．穩(wěn)定性試驗報送的資料，應(yīng)包括試驗方法、條件、內(nèi)容、結(jié)果（數(shù)據(jù)）、結(jié)論、文獻資料及相應(yīng)的圖表。 6．申報生產(chǎn)時，應(yīng)繼續(xù)穩(wěn)定性考察。中藥新藥穩(wěn)定性試驗要求 除另有規(guī)定外按下列要求進行穩(wěn)定性試驗┌───────┬───────────┬───────┐│ 劑 型 │穩(wěn) 定 性 考 核 項 目 │室溫考核時間 │├───────┼───────────┼───────┤│ 1．藥材 │性狀、鑒別、浸出物、 │ ││ │含量測定、霉變、蟲蛀 │ 2年 │├───────┼───────────┼───────┤│ 2．注射劑 │性狀、鑒別、澄明度、 │ ││ │pH值、無菌、熱原、溶 │ ││ │血、刺激性、含量測定 │ 1年半 │├───────┼───────────┼───────┤│ 3．合劑(含 │性狀、鑒別、澄清度、相│ ││ 口服液) │對密度、pH值、含量測 │ ││ │定、微生物限度檢查 │ 1年半 │├───────┼───────────┼───────┤│ 4．糖漿劑 │性狀、鑒別、相對密度、│ ││ │pH值、含量測定、微生物│ ││ │限度檢查 │ 1年半 │├───────┼───────────┼───────┤│ 5．酒劑、 │性狀、鑒別、乙醇量、總│ ││ 酊劑 │固體、含量測定、微生物│ ││ │限度檢查 │ 1年半 │├───────┼───────────┼───────┤│ 6．丸劑 │性狀、鑒別、溶散時限、│ ││ │水份、含量測定、微生物│ ││ │限度檢查 │ 1年半 │├───────┼───────────┼───────┤│ 7．散劑 │性狀、鑒別、均勻度、水│ ││ │份、粉末細度、含量測 │ ││ │定、微生物限度檢查 │ 1年半 │├───────┼─