【正文】 抗 生 素化學(xué)結(jié)構(gòu)R1R2R3R4生物合成四環(huán)素HOHCH3H金霉素HOHCH3Cl土霉素OHOHCH3H去甲基金霉素HOHHCl半合成法甲稀土霉素OH=CH2H強(qiáng)力霉素OHHCH3H一般的菌種分離純化和篩選步驟可分為采樣、增殖與分離、發(fā)酵與性能測(cè)定等幾個(gè)步驟。為了使獲得的菌種能滿足工業(yè)生產(chǎn)的需要，須考慮各種性能指標(biāo)。挑選出來(lái)。OOOOH OH OH OH CNH2R4R3 R2R1N(CH3)║║║四環(huán)素系列結(jié)構(gòu)圖：一、選種育種：微生物在自然界中不僅分布廣，而且種類(lèi)多，并多是混雜地生活在一起。半化學(xué)合成法的優(yōu)點(diǎn)有：1. 增加抗菌能力；2. 擴(kuò)大產(chǎn)的抗菌譜；3. 對(duì)耐藥菌有效；4. 降低毒性和副作用；5. 耐酸，便于口服。其特點(diǎn)是成本低，周期長(zhǎng)，波動(dòng)性較大等；全化學(xué)合成法又叫化學(xué)合成法，某些抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)已經(jīng)明確且結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單時(shí)可采用此種方法，如氯霉素在1947年被發(fā)現(xiàn)后，由于其抗菌譜廣，受到人們得重視及研究，發(fā)現(xiàn)其分子結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單，全化學(xué)合成法獲得了成功，它是世界上第一個(gè)勸化學(xué)合成的抗生素；半化學(xué)合成法又叫半合成法，是利用化學(xué)方法改造生物合成的抗生素， 從而獲得性能更優(yōu)良的新抗生素的一種方法。生物合成法又叫微生物發(fā)酵法，就是利用抗生素的產(chǎn)生菌，在一定的條件（培養(yǎng)基、溫度、pH、通氣、攪拌等）下使之生長(zhǎng)繁殖，并在代謝過(guò)程中產(chǎn)生抗生素。本公司將有以下的發(fā)展：調(diào)整產(chǎn)品結(jié)構(gòu)（作為重要的任務(wù)，提高技術(shù)指標(biāo)）老品種（一主一輔）探索新產(chǎn)品（年底可能投產(chǎn)），天星公司整體搬遷改造市整體規(guī)劃。土霉素為輔助產(chǎn)品，環(huán)保達(dá)標(biāo)企業(yè)，有安全生產(chǎn)許可證，%左右?？股氐纳a(chǎn)源于上世紀(jì)40年代，50、60年代達(dá)到高峰，本公司的產(chǎn)品指標(biāo)比第一指標(biāo)高10%，比第二指標(biāo)高20%30%，2003年通過(guò)了GMP驗(yàn)證和COS質(zhì)量驗(yàn)證。生產(chǎn)車(chē)間有3個(gè)，2個(gè)用來(lái)抗生素生產(chǎn)，1個(gè)用來(lái)四環(huán)鹽酸鹽的生產(chǎn)，發(fā)酵車(chē)間有2個(gè)，污水處理量為1000立方米。固定資產(chǎn)為9830萬(wàn)元，固凈值為3360萬(wàn)元，總資產(chǎn)為7400萬(wàn)元，凈資產(chǎn)為4000萬(wàn)元，負(fù)債率為45%左右。公司占地44000平方米，廠房面積為35000平方米。華北制藥天星有限公司遵循“人類(lèi)健康至上，質(zhì)量永遠(yuǎn)第一”的宗旨，愿與中外朋友精誠(chéng)合作致力于醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。其中鹽酸四環(huán)素為主要出口產(chǎn)品，年產(chǎn)逾千噸，遠(yuǎn)銷(xiāo)歐、亞、非等20多個(gè)國(guó)家和地區(qū)，享有極佳的信譽(yù)。華北制藥天星有限公司為國(guó)家大型企業(yè)，是華北制藥股份有限公司控股，承德市第一制藥廠參股的生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)型公司。第一章 企業(yè)概況一、公司簡(jiǎn)介：華北制藥天星有限公司坐落在河北承德市，世界文化遺避暑山莊及外八廟所在地的。其主導(dǎo)產(chǎn)品鹽酸四環(huán)素是這一文明福地上孕育的同樣享譽(yù)世界的產(chǎn)品。該公司憑借華北制藥股份有限公司先進(jìn)的技術(shù)、科學(xué)的管理，依靠自身獨(dú)特的企業(yè)文化，經(jīng)營(yíng)著目前在全國(guó)具有鹽酸四環(huán)素及其系列產(chǎn)品最大生產(chǎn)能力的企業(yè)。公司擁有完善的質(zhì)量管理和保障體系，先進(jìn)的生產(chǎn)和檢測(cè)設(shè)備，嚴(yán)格按照GMP組織生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量不但符合《中國(guó)藥典》而且符合《英國(guó)藥典》、《歐洲藥典》等世界著名藥典最新版本標(biāo)準(zhǔn)。二、基本情況：限公司的前身是承德市第一制藥廠，1952年建廠，1995年為華北制藥公司控股，成為合資企業(yè)，華北制藥公司控股65%,天星公司控股35%。公司人員為830人，在職人員為670人。三、總體構(gòu)架：公司的主要產(chǎn)品是四環(huán)素系列和土霉素系列，發(fā)酵容積為2000立方米，年產(chǎn)四環(huán)素鹽酸鹽1200噸，土霉素中間體1500噸，年總產(chǎn)值是一億三千萬(wàn)元。華北制藥天星有限公司是全國(guó)四環(huán)素系列生產(chǎn)規(guī)模最大生產(chǎn)水平最高的公司。產(chǎn)品主要銷(xiāo)往歐洲、東南亞、非洲和北美，占全世界40%的份額。四、發(fā)展情況：是承德市制藥行業(yè)的一個(gè)支柱產(chǎn)業(yè)，以微生物發(fā)酵為主，占承德市50市中的37位，得到政府的大力支持。第二章 四環(huán)素和土霉素的主要生產(chǎn)情況抗生素的工業(yè)生產(chǎn)方法主要有生物合成法、全化學(xué)合成法和半化學(xué)合成法。然后將抗生素從發(fā)酵液中提取、精制，最后獲得抗生素成品，目前大多數(shù)抗生素品種如四環(huán)素、土霉素、金霉素、紅霉素等都采用生物合成法。一般分為兩個(gè)階段進(jìn)行，第一階段是通過(guò)生物合成法制取某種抗生素，第二階段通過(guò)化學(xué)等方法改造原來(lái)得化學(xué)結(jié)構(gòu)，從而獲得一系列新抗生素。生物合成法生產(chǎn)抗生素的一般流程是：菌種 制成斜面孢子（孢子制備） 種子制備（用種子罐） 發(fā)酵 發(fā)酵液的預(yù)處理和過(guò)濾 提取及精制 成品的檢驗(yàn) 成品包裝 入庫(kù)出廠 （注、：之前是生物發(fā)酵，之后為化學(xué)提取）。為了獲得適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)所需的優(yōu)良生產(chǎn)菌種，一般首先是從自然界分離篩選具有產(chǎn)生目標(biāo)產(chǎn)物能力的菌種，但這樣獲得的菌種的生產(chǎn)能力往往較低，生理生化特性不一定能滿足生產(chǎn)要求，還需要進(jìn)行大量的誘變選育，進(jìn)一步提高其生產(chǎn)能力，改善性能；也可以對(duì)現(xiàn)有的生產(chǎn)菌種進(jìn)行改造，即經(jīng)誘變育種，選育出符合實(shí)際生產(chǎn)需要的菌株。有時(shí)是設(shè)計(jì)一種在分離階段便能識(shí)別所需菌種的方法，更多的是利用特定的方法分離，獲得所需菌種后，再進(jìn)行識(shí)別。因此，菌種分離和篩選法和策略就十分重要。步驟和方法如下頁(yè)圖所示。菌種的保藏用的是沙土保藏法。㈠ 生產(chǎn)菌種生產(chǎn)菌種是抗生素生物合成的主要基礎(chǔ)，它比須具備產(chǎn)量高、性能穩(wěn)定和容易培養(yǎng)等特點(diǎn)。生產(chǎn)菌種應(yīng)不斷純化，淘汰變異菌落，防止衰退。㈡ 孢子制備這是發(fā)酵工序的開(kāi)端，是一個(gè)重要的環(huán)節(jié)。㈢ 種子制備這一過(guò)程是使孢子發(fā)芽繁殖，以獲得足夠數(shù)量的菌絲，以便接種到發(fā)酵罐中去。搖瓶培養(yǎng)是在錐形瓶?jī)?nèi)裝入一定量的液體培養(yǎng)基，滅菌后接入孢子，然后放在回轉(zhuǎn)式或往復(fù)式搖床上恒溫培養(yǎng)。種子罐可通過(guò)來(lái)用微扎壓差法或打開(kāi)接種閥在火焰的保護(hù)下接種，接種后在一定的空氣流量、罐溫、罐壓、pH值等條件下進(jìn)行培養(yǎng)，并定時(shí)取樣做無(wú)菌試驗(yàn)、菌絲形態(tài)觀察和生化分析，以確保種子質(zhì)量。發(fā)酵