【正文】 結(jié)也發(fā)現(xiàn)有神經(jīng)末梢分布。 中國最大的管理資料下載中心 (收集 \整理 . 部分版權(quán)歸原作者所有 ) 第 7 頁 共 101 頁 2. 三大系統(tǒng)的分布、作用途徑和范圍 從分布和作用途徑及范圍來看， 三大系統(tǒng)在體內(nèi)均系廣泛分布，但神經(jīng)系統(tǒng)有以突觸為中介的結(jié)構(gòu)連續(xù)性，并可借其分枝支配各種組織和器官，包括內(nèi)分泌組織和細胞。神經(jīng)免疫內(nèi)分泌間的交互影響也有淵遠的進化過程 ,如曼氏裂體血吸蟲中含 POMC 相關(guān)的 mRNA，且 Mytilus edulis 的血細胞可生成腦啡肽并受其影響，這種生物的血淋巴細胞可接受 ACTH的調(diào)控。自個體發(fā)生的角度而論 ,未受精雞卵內(nèi)即含有胰島素， 而爪蟾卵母細胞中除含有胰島素及其 mRNA 外 ,尚有 TGFβ及 FGF 的 mRNA 表達，編碼 TGFα、 TGFβ及 PDGF 的 mRNA 亦可在小鼠胚泡中檢測出，且著床前的小鼠胚胎中還有胰島素受體及 IGFⅠ受體的分布。一般認為，神經(jīng)元最先在二胚層動物水螅的胚層間出現(xiàn)。阿米巴滋養(yǎng)體的吞噬活動，既是其攝食方式，亦可視為非特異性免疫的較早范例。 1. 三大系統(tǒng)與種系發(fā)生和個體發(fā)育 以種系發(fā)生的觀點而言 ,神經(jīng)、 免疫及內(nèi)分泌系統(tǒng)的區(qū)分和定義是局限于多細胞生物的。這些系統(tǒng)可粗略分為二類 : 一類主要執(zhí)行著機體的營養(yǎng)、代謝及生殖等基本生理功能，包括血液循環(huán)、呼吸、消化及泌尿生殖等系統(tǒng)；而廣泛分布的神經(jīng)、免疫及內(nèi)分泌三大系統(tǒng)則起著調(diào)節(jié)上述各系統(tǒng)的活動，參與機體防御及控制機體的生長和發(fā)育等重要作用，從而構(gòu)成另一類樞紐性系統(tǒng)。相信這門新興學科在我國能引起廣泛注意并取得發(fā)展。此領(lǐng)域的研究工作已在美國、加拿大、瑞士、日本、前蘇聯(lián)及東歐一些國家廣泛開展，較知名的研究者有 Ader, Blalock, Sharp, Dinarello, Fontana, Besedovsky, Berczi 等。 圍繞神經(jīng)免疫內(nèi)分泌系統(tǒng)間交互影響 ，還有眾多名詞術(shù)語從不同的角度加以反映，如神經(jīng)免疫學 (neuroimmunology),心理神經(jīng)免疫學 (psychoneuroimmunology)，行為免疫學 (behavioral immunology),免疫精神病學 (immunopsychiatry),神經(jīng)免疫發(fā)生 (neuroimmunogene sis),神經(jīng)免疫調(diào)節(jié) (neuroimmunomodulation)等 ,Blalock 提出的 神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學 ， 因精神心理活動是神經(jīng)系統(tǒng)的高級功能，精神疾患的發(fā)生有深刻的神經(jīng)內(nèi)分泌基礎(chǔ)，且以上各術(shù)語 的共同基礎(chǔ)是神經(jīng)免疫內(nèi)分泌系統(tǒng)間的交互作用，即為 神經(jīng)免疫內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò) (neuroimmunoendocrine work)。 (5) 神經(jīng)內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)間存在雙向往返的反饋聯(lián)系。 (3) 免疫細胞可合成某些神經(jīng)肽或激素。 進入八十年代后，由于技術(shù)方法的進步和新的學說和理論的問世，神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)間的關(guān)系探討進入一個新的階段，神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學漸趨成形，這主要基于下述事實： (1) 眾多的神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽及激素于在體和離體條件下可影響免疫細胞及免疫應答的各環(huán)節(jié)。然而，這一時期與神經(jīng)、免疫內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)的工作總體處于低潮，因免疫學家們更關(guān)注的是免疫系統(tǒng)的內(nèi)部調(diào)節(jié)和機制，且許多免疫現(xiàn)象和過程可在離體條件下重現(xiàn)，故主觀上忽視了神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)在免疫學中的作用和地位。 瑞士學者 Besedovsky 等實驗也得到類似結(jié)果。本世紀五十年代以后，由于中樞毀損方法在神經(jīng)生理學研究中的應用，發(fā)現(xiàn)某些中樞神經(jīng)核團或區(qū)域參與對機體免疫功能的調(diào)節(jié)，如可改變外周血中單核細胞吞噬能力及循環(huán)血中抗體濃度等。 193 中國最大的管理資料下載中心 (收集 \整理 . 部分版權(quán)歸原作者所有 ) 第 4 頁 共 101 頁 6 年， Selye 分析了一系列傷害性刺激對機體的 影響，發(fā)現(xiàn)諸如缺氧、 冷凍、感染、失血、中毒和情緒緊張等均可引起腎上腺皮質(zhì)肥大，胸腺萎縮，外周血中淋巴細胞減少等變化，他將這群征候稱為 應激 (stress)，并確定這些變化系由腎上腺皮質(zhì)激素分泌過多所致，由此證明了內(nèi)分泌系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的影響。繼后，受巴甫洛夫?qū)W說的影響 ,Metalnikov 等于 1924 年證明，經(jīng)典式條件反射可改變免疫反應，說明免疫系統(tǒng)亦接受神經(jīng)系統(tǒng)高級中樞的有力影響。直至 1919 年， Ishigami的工作才為以上的經(jīng)驗積累提供了直接的實驗證據(jù)。祖國醫(yī)學對七情 (喜、怒、哀、思、悲、恐、驚 ) 致病也早有直覺和經(jīng)驗性的描述，提示情緒因素至少可部分地影響機體的抗病能力特別是免疫力，從而加速或延緩疾病的發(fā)生和發(fā)展。 第一節(jié) 神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學的發(fā)展簡史 第二節(jié) 神經(jīng)、免疫及內(nèi)分泌系統(tǒng)間的關(guān)系 一、 神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌系統(tǒng)的特性和共性比較 二、 神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌系統(tǒng)間的關(guān)系 第三節(jié) 神經(jīng)和內(nèi)分泌 (或神經(jīng)內(nèi)分泌 ) 一、 神經(jīng)內(nèi)分泌對免疫功能調(diào)控的生物學基礎(chǔ) (一 ) 免疫組織及器官上的神經(jīng)支配 (二 ) 免疫細胞上的受體分布 (三 ) 免疫細胞合成的神經(jīng)肽或激素 二、 激素、神經(jīng)肽及神經(jīng)遞質(zhì)對免疫功能的影響 (一 ) 類固醇激素 (二 ) 甲狀腺激素 (三 ) 蛋白質(zhì)及肽類激素 (四 ) 經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì) 三、 應激對免疫系統(tǒng)的影響 中國最大的管理資料下載中心 (收集 \整理 . 部分版權(quán)歸原作者所有 ) 第 2 頁 共 101 頁 (一 ) 經(jīng)典 的應激概念 (二 ) 應激對免疫系統(tǒng)的影響 (三 ) 應激影響免疫功能的機理 四、 神經(jīng)系統(tǒng)定位損毀對免疫功能的影響 (一 ) 中樞神經(jīng)結(jié)構(gòu)損毀的效應 (二 ) 外周神經(jīng)損毀的效應 五、 條件反射對免疫功能的影響 (一 ) 免疫性條件反射的研究概觀 (二 ) 免疫性條件反射的發(fā)生機理假說 (三 ) 免疫性條件反射發(fā)生途徑實驗分析 第四節(jié) 免疫系統(tǒng)對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)控 一、 免疫應答過程中神經(jīng)及內(nèi)分泌變化 (一 ) 體液免疫應答改變外周淋巴器官中 NE 的含量 (二 ) 體液免疫過程對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響 (三 ) 體液免疫過程伴有血中神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平改變 二、 細胞因子對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響 (一 ) IL1 (二 ) IL2 (三 ) IL6 (四 ) TNFα (五 ) IFN (六 ) 其它細胞因子 中國最大的管理資料下載中心 (收集 \整理 . 部分版權(quán)歸原作者所有 ) 第 3 頁 共 101 頁 三、 胸腺肽對神經(jīng)內(nèi)分泌功能的影響 四、 免疫功能在神經(jīng)及內(nèi)分泌組織中的體現(xiàn) (一 ) 中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) (二 ) 外周神經(jīng)系統(tǒng) (三 ) 垂體前葉 (四 ) 胎盤 第五節(jié) 神經(jīng)免疫內(nèi)分泌調(diào)節(jié)環(huán)路 (一 ) 下丘腦 垂體前葉 腎上腺皮質(zhì)與 MoMφ環(huán)路 (HPAMo/Mφ ) (二 ) 下丘腦 垂體前葉 腎上腺皮質(zhì)與胸腺環(huán)路 (三 )下丘腦 垂體前葉與胸腺環(huán)路 (四 ) 下丘腦 垂體前葉 性腺軸系與胸腺環(huán)路 參考文獻 第一節(jié) 神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學的發(fā)展簡史 人類有關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)和或內(nèi)分泌系統(tǒng)影響機體免疫功能的感性認識由來已久。此學科橫跨神經(jīng)、免疫和內(nèi)分泌等三大系統(tǒng)，集中探討系統(tǒng)間的多重往返聯(lián)系及其生理或病理意義，著重研究系統(tǒng)間的信息交流和影響因素。 中國最大的管理資料下載中心 (收集 \整理 . 部分版權(quán)歸原作者所有 ) 第 1 頁 共 101 頁 神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學引論 生物科學研究在廣度和深度上飛速發(fā)展，導致傳統(tǒng)的學科界限日趨模糊，并不斷衍生和分化出新的學科。神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學 (neuroimmunoendocrinology)的形成和建立即是如此。本章擬簡述神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學的歷史發(fā)展，神經(jīng)、免疫和內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的理論基礎(chǔ)和實驗依據(jù)，神經(jīng)免疫內(nèi)分泌相關(guān)疾病實例，以及神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學的發(fā)展前景。古希臘醫(yī)生 Galen 曾注意到憂郁的婦女較樂觀的女性易罹患癌癥。西方醫(yī)學的許多早期觀察均說明 應激性刺激可導致疾病或促進發(fā)病。他發(fā)現(xiàn)在慢性結(jié)核病患者，情感挫折可明顯削弱機體對結(jié)核桿菌的吞噬能力，并提出情緒性應激可導致免疫抑制。這一事實得到反復證實，并已成為心理神經(jīng)免疫學 (psychoneuroimmunology)重要研究領(lǐng)域。嗣后，不斷有報道描述神經(jīng)精神因素及內(nèi)分泌因素對免疫功能、免疫性疾病和腫瘤的影響。 1972 年蘇聯(lián)學者 Korneva 等發(fā)現(xiàn)機體接受抗原刺激后，腦內(nèi)某些區(qū)域神經(jīng)元放電發(fā)生改變。與此相近，神經(jīng)內(nèi)分泌學也因下丘腦促垂體激素釋放或釋放抑制激素如促甲狀腺素釋放激素 (thyrotropinreleasing hormone， TRH， 促黃體生成素釋放激素 (luteinizinghormone releasing hormone, LHRH)、生長抑素 (somatostatin,SS)的分離、純化和鑒定，進一步證明應激是一典型的神經(jīng)內(nèi)分泌反應，而應激對免疫系統(tǒng)的影響 自然應是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)控結(jié)果。另一方面，神經(jīng)生理學家和神經(jīng)生物學家們也僅關(guān)注神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能及突觸傳遞等課題而無暇它顧，同時在客觀上也受技術(shù)條件及各學科發(fā)展深度的限制。 (2) 免疫細胞膜上及胞內(nèi)有多種神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽或激素的受體的表達。 中國最大的管理資料下載中心 (收集 \整理 . 部分版權(quán)歸原作者所有 ) 第 5 頁 共 101 頁 (4) 神經(jīng)細胞及內(nèi)分泌細胞均可合成及分泌免疫分子 (如細胞因子等 )，且細胞因子對內(nèi)分泌影響亦極為廣泛。 (6) 許多臨床疾病的發(fā)生和發(fā)展與神經(jīng)免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)間的交互作用密切相關(guān)。 迄今，已有幾部神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學專著問世，已舉辦了數(shù)屆神經(jīng)免疫內(nèi)分泌學相關(guān)的國際會議，出版了幾種國際性雜志如 Journal of Neurommunology, Brain Behav Imm 等，每年有眾多論文發(fā)表，并散見于各相關(guān)領(lǐng)域。我國的神經(jīng)免疫內(nèi)分泌研究工作也有了一定的基礎(chǔ)， 較有系統(tǒng)性的工作始于八十年代中期，較系統(tǒng)從事此領(lǐng)域研究的有北京醫(yī)科大學、白求恩醫(yī)科大學等，零散的工作遍及許多省市醫(yī)學院校和科研單位。 第二節(jié) 神經(jīng)、免疫及內(nèi)分泌系統(tǒng)間的關(guān)系 一、 神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌系統(tǒng)的特性和共性比較 二、 神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌系統(tǒng)間的關(guān)系 中國最大的管理資料下載中心 (收集 \整理 . 部分版權(quán)歸原作者所有 ) 第 6 頁 共 101 頁 一、 神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌系統(tǒng)的特性和共性比較 高等動物的機體是由 諸多系統(tǒng)有機組合而成的結(jié)構(gòu)和功能性整體。此三大系統(tǒng)除各具獨特而經(jīng)典的內(nèi)容外，尚有下述幾方面可資相互比較。然而這三大系統(tǒng)共同的基本功能， 即信息的傳遞和感受，卻可在原核生物中有雛形體現(xiàn)，例如， Stock 等的工作表明， 大腸桿菌細胞膜上有膜受體蛋白質(zhì)構(gòu)成的化學感受系統(tǒng)，經(jīng) 4 個蛋白質(zhì)成份而將相關(guān)信息傳入胞內(nèi)， 并借助這些蛋白的磷酸化過程，完成信息的儲存記憶和對其的反應，如細菌的化學趨化等過程。此外，單細胞生物如梨形四膜蟲，粗糙鏈孢霉菌及煙曲霉菌中均含有胰島素樣物質(zhì)，但其功能意義尚不清楚。這些事實提示 , 三大系統(tǒng)的種系進化可能是 不同步的。神經(jīng)系統(tǒng)的個體形成似晚于免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)。 Cooper 等人比較性地研究了蝸牛、蟾蜍、魚和許多哺乳動物的免疫功能，發(fā)現(xiàn)許多低等動物的免疫細胞均有自分泌現(xiàn)象，并可釋放阿片肽，且后者可影響這些細胞的功能。長期認為垂體前葉無直接神經(jīng)支配的觀點目前已被推翻。所以，廣義上講，內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)可視為反射弧的傳出環(huán)節(jié)。 Blalock 還將免疫細胞的經(jīng)體液轉(zhuǎn)送稱為 流動的腦 。 從內(nèi)外環(huán)境條件變動構(gòu)成的刺激性質(zhì)分析，理化、生物及心理因素均可以直接或間接的方式影響此三大系統(tǒng)的功能狀態(tài)，但它們的適宜刺激卻明顯不同，如觸摸刺激僅能直接作用于神經(jīng)系統(tǒng)。 3. 三大系統(tǒng)的某些共性 神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌系統(tǒng)在信息分子和細胞表面標志、 信息儲存和記憶、周期性變化、正負反饋調(diào)節(jié)性機制以及與性別和衰老的關(guān)系等方面都有不同程度的相似之處。表現(xiàn)為大多數(shù)神經(jīng)肽、激素及免疫因子可分別在神經(jīng)、免疫及內(nèi)分泌組織內(nèi)合成或釋放，這已在轉(zhuǎn)錄、翻譯、加工、儲存和釋放等多重水平上得到證實。免疫細胞表面的 MHCⅠ及Ⅱ 類抗原分子也可在神經(jīng)膠質(zhì) 中國最大的管理資料下載中心 (收集 \整理 . 部分版權(quán)歸原作者所有 ) 第 8 頁 共