真核細(xì)胞周期調(diào)控與腫瘤-文庫(kù)吧資料
2024-08-18 10:40本頁(yè)面
【正文】 linked to other tumor suppressors 62 小結(jié) Rb的生理作用 : ? Rb基因是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的致病基因，位于 13q14。 ? 低磷酸化型的 PRb可與轉(zhuǎn)錄因子 E2F形成復(fù)合體 ， 抑制其轉(zhuǎn)錄激活作用 ， 阻止細(xì)胞分裂；而高磷酸化型的 PRb則不能與 E2F形成復(fù)合體 。 ? 因此 ， P53的表達(dá)可促進(jìn) P21WAF1/CIP1的轉(zhuǎn)錄表達(dá) ， 從而抑制 CDK的蛋白激酶活性 。 50 P27KIP1： ? 是由抑癌基因 KIP1編碼合成的蛋白質(zhì)，也 能與幾乎所有的周期素 CDK復(fù)合物結(jié)合 ，抑制其蛋白激酶活性， 使細(xì)胞停留于 G1期。 47 P16INK4A和 P15INK4B： ? 是分別由抑癌基因 INK4A/MTS1和 INK4B/ MTS2編碼合成的蛋白質(zhì) ， 能專一性的與CDK4和 CDK6結(jié)合 ， 并阻止其與周期素的結(jié)合反應(yīng) ， 從而抑制其蛋白激酶活性 ， 使細(xì)胞停留于 G1期 。 45 Regulation of CDK Activity CAK 46 ② 抑制蛋白的作用： ? 抑制蛋白，即 周期素依賴性蛋白激酶抑制子（ CKI）， 大部分 CKI都是抑癌基因的編碼產(chǎn)物。 ? 催化 Thr14和 Tyr15脫磷酸化的是蛋白磷酸酶 CDC25。 ? 其原因在于上述殘基的側(cè)鏈位于該酶活性中心ATP結(jié)合部位的頂端 。 ? Thr14/Tyr15的去磷酸化 導(dǎo)致 CDK的激活 ,使其去磷酸化的 磷酸酶是 CDC25。 Activation of CDK 36 CyclinACDK2 Complex with ATP Bound 37 ② 磷酸化修飾的激活作用： ? CDK的激活還必須依賴于其保守的蘇氨酸殘基的磷酸化，如在人 CDK1（ p34cdc2）的Thr161和 CDK2的 Thr160的磷酸化，就與這兩個(gè)酶的激活相關(guān)。 Regulation of CDK Activity 34 35 ① 周期素的激活作用： ? 周期素中的 “ 周期素盒 ” 結(jié)構(gòu)域直接和CDK結(jié)合 ， 并與 CDK的激活相關(guān) 。 ? CDK催化亞基的活性中心約由 300個(gè)氨基酸殘基組成，當(dāng)處于 單體或非磷酸化狀態(tài)時(shí)， CDK沒(méi)有催化活性 。 ? 目前已經(jīng)確定的 CDK有：裂殖酵母中 CdC2；釀酒酵母中的 CdC2 PHO8 KIN28以及人類細(xì)胞中 CDK1～ 10 。 不同階段有相應(yīng)的 cyclin/CDK。 25 ? 此外，周期蛋白還含有 降解盒（ destruction box）或 PEST序列（脯 谷絲 蘇）， 可通過(guò)定時(shí)降解或快速轉(zhuǎn)換來(lái)調(diào)節(jié)周期素的水平。 G1 S G2 M DCDK4/6 ECDK2 ACDK2 BCDK1 G1期運(yùn)行 S期啟動(dòng) G2期啟動(dòng)和進(jìn)行 M期啟動(dòng)和進(jìn)行 20 G1 S G2 M prophase metaphase anaphase telophase Cyclin D CDK4/6 Cyclin B CDK1 Cyclin A CDK2 Cyclin E CDK2 Cyclins/CDKs in the different phases of cell cycle 21 The Expressional Levels of Cyclins during Cell Cycle 22 Cyclins的時(shí)相性起伏 D E A B Cyclin的功能調(diào)控主要依靠其蛋白質(zhì)水平的細(xì)胞周期特異性起伏。 ? 在高等真核細(xì)胞中，周期素至少分為 A、 B、 C、D、 E、 F、 G等幾大類。 17 Cyclin (CLN)又稱周期素，是一組結(jié)構(gòu) 相似 ,并能結(jié)合和調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白依賴 激酶 (cyclindependent kinase, CDK)活 性的蛋白質(zhì)。 13 CDK4/cyclin D CDK2/cyclin E CDK2/cyclin A CDK1/Cyclin B 14 15 16 2022年， Leland Hartwell， Paul nurse和 Tim hunt因成功揭示細(xì)胞周期分子機(jī)制而共同獲得第 100屆諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。 （ CKI)與 CDK結(jié)合后可抑制 CDK的活性，可分為兩大家族： ① CIP/KIP(p21,p27,p57等 ):廣泛抑制多種 CDK的活性。 二、機(jī)體活細(xì)胞的分類 10 11 細(xì)胞周期蛋白 /素 (cyclin， CLN) 細(xì)胞周期素依賴激酶 (cyclindependent kinase， CDK) 細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑 （ CDK inhibitory protein， CKI） 第二節(jié) 細(xì)胞周期的元素及其相互作用 調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的 3類蛋白質(zhì) : 12 （ CDK)CDK16,是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的主要蛋白質(zhì)，通過(guò)使其他蛋白質(zhì)磷酸化而驅(qū)動(dòng)細(xì)胞周期進(jìn)程 ,其活性受周期蛋白的正調(diào)控，受 CKI的負(fù)調(diào)控。 ： 不分裂細(xì)胞 ；不可逆的脫離細(xì)胞周期，喪失增值能力，但具有一定生理功能。 ： 休眠細(xì)胞 ；暫時(shí)脫離細(xì)胞周期，適當(dāng)刺激可重新進(jìn)入細(xì)胞周期（條件更新）。 ?細(xì)胞微環(huán)境：細(xì)胞周期是否順利推進(jìn)與細(xì)胞外信號(hào)和條件等密切相關(guān)。 ?階段性：各期細(xì)胞形態(tài)和代謝特點(diǎn)有明顯差異，細(xì)胞可因某種原因在某時(shí)相停止下來(lái)，待生長(zhǎng)條件適
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