【正文】 17. 試述線粒體在細(xì)胞凋亡中的關(guān)鍵作用。 11. 癌細(xì)胞具有哪些不同于正常細(xì)胞的特性？ 12. 細(xì)胞癌基因怎樣導(dǎo)致細(xì)胞癌變？細(xì)胞癌基因的激活有哪幾種可能途徑？ 13. 細(xì)胞衰老有哪些特征？ 14. 細(xì)胞衰老的程序死亡觀點(diǎn)有何根據(jù)？ 15. 舉例說(shuō)明細(xì)胞凋亡的生物學(xué)意義。 6. 細(xì)胞凋亡的生物學(xué)特征有哪項(xiàng)？ 7. 概述關(guān)于細(xì)胞衰老分子機(jī)制的研究。 b. p53基因突變， DNA損傷不能修復(fù)，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生或細(xì)胞死亡。如果 p53基因突變，無(wú) P53蛋白合成，細(xì)胞會(huì)發(fā)生癌變或死亡。正常 P53的生物功能好似 “ 基因組衛(wèi)士（ guardian of the genome） ” ，在 G1期檢查 DNA損傷點(diǎn)，監(jiān)視細(xì)胞基因組的完整性。 ? p53基因編碼一種相對(duì)分子質(zhì)量為 53kDa的磷酸化蛋白質(zhì)，命名為 P53。 關(guān)于成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤的遺傳基礎(chǔ)， 1971年得到了解釋?zhuān)褐挥性?RB基因的兩個(gè)拷貝都突變后才會(huì)發(fā)展成為成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤 ? 圖 1435 RB基因突變與成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤 ? ， RB基因的兩個(gè)拷貝都是正常的，只是在后來(lái)連續(xù)自發(fā)發(fā)生了 RB基因的突變導(dǎo)致成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤，由于這種情況很少，并需要較長(zhǎng)時(shí)間，所以是散布發(fā)生并在成年之后。 Rb蛋白的磷酸化／去磷酸化是其調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)分化的主要形式，一般認(rèn)為 Rb蛋白在控制細(xì)胞周期的信息系統(tǒng)中起關(guān)鍵作用，脫磷酸化的Rb具有抑制細(xì)胞增殖的活性，是 Rb的活性形式 ? RB基因與癌的關(guān)系有兩種情況： ?一種是某些家族的青少年人中高頻率發(fā)生成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤； ?另一種是高齡人中發(fā)病的無(wú)家族關(guān)系。在正常細(xì)胞中，抑癌基因的產(chǎn)物作為細(xì)胞增殖的負(fù)調(diào)控器，因此，它們的突變將會(huì)使細(xì)胞的增殖失去控制。目前推測(cè)人的基因組織中大約有 20多種抑癌基因。有些癌基因編碼活性過(guò)度的受體或活性過(guò)強(qiáng)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，它們可在沒(méi)有外源信號(hào)的情況下促使細(xì)胞過(guò)度增殖而癌變 ? 圖 1431 正常的細(xì)胞增殖與由癌基因引起無(wú)限增殖的比較 ? （ a）在正常的靜息細(xì)胞中，細(xì)胞內(nèi)能被細(xì)胞外信號(hào)激活的蛋白和基因都是非活性的； (b)當(dāng)正常的細(xì)胞受到細(xì)胞外生長(zhǎng)因子刺激時(shí)，這些信號(hào)蛋白和基因被激活 , 細(xì)胞進(jìn)行增殖；（ c）在癌細(xì)胞中，編碼信號(hào)蛋白的基因突變了，成為癌基因，它的產(chǎn)物不再需要細(xì)胞生長(zhǎng)因子的作用就具有活性。表 145列出了部分與腫瘤有關(guān)的 DNA病毒和 RNA病毒。第一個(gè)病毒癌基因就是在 RSV中發(fā)現(xiàn)并鑒定的，即 src基因。大約已經(jīng)鑒定了100多種不同的癌基因，它們中的大多數(shù)屬于 RNA腫瘤病毒基因組中的基因。有幾種可能的機(jī)制使原癌基因激活（圖 1430）。但突變后成為促癌的癌基因 (cancerpromoting oncogene)，導(dǎo)致細(xì)胞癌變。大多數(shù)癌基因都是由與細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂有關(guān)的正?；?(原癌基因 )突變而來(lái)。在正常的二倍體細(xì)胞中，每一種抑癌基因都有兩個(gè)拷貝，只有當(dāng)兩個(gè)拷貝都丟失了或兩個(gè)拷貝都失活了才會(huì)使細(xì)胞失去增殖的控制，只要有一個(gè)拷貝是正常的，就能夠正常調(diào)節(jié)細(xì)胞的周期（圖 1427a）。而 p53基因則是結(jié)腸癌發(fā)展過(guò)程的后期發(fā)生突變的基因。 ? ● 根據(jù)對(duì)結(jié)腸癌發(fā)生過(guò)程的形態(tài)變化及突變分析，提出了關(guān)于結(jié)腸癌發(fā)生的遺傳漸進(jìn)模型 (圖 1426)。 形態(tài)變化，具有與結(jié)腸癌發(fā)生過(guò)程不同的特征。關(guān)于腫瘤發(fā)生的漸進(jìn)性，有兩個(gè)研究得較深入的例子，即結(jié)腸癌 (colon)和星形細(xì)胞瘤 (astrocytoma，一種腦瘤 ),它們的癌變過(guò)程是先后發(fā)生幾種突變并積累的過(guò)程 ? 圖 1427 結(jié)腸癌和腦瘤惡性轉(zhuǎn)變的多步發(fā)展過(guò)程 ?圖中的組織學(xué)照片揭示結(jié)腸癌和腦瘤由正常細(xì)胞 → 轉(zhuǎn)變成良性腫瘤 → 轉(zhuǎn)變成惡性腫瘤的發(fā)展過(guò)程中幾個(gè)明顯可分的階段。 腫瘤發(fā)生的進(jìn)程（ progression） ? 為什么大多數(shù)細(xì)胞都不會(huì)發(fā)生癌變？ ? 其中一個(gè)主要原因是：細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化需要發(fā)生多個(gè)遺傳改變，即一個(gè)細(xì)胞發(fā)生多次遺傳突變。從遺傳上看，癌都是由一個(gè)細(xì)胞發(fā)展而來(lái)，由一個(gè)失去了增殖控制的細(xì)胞發(fā)展而來(lái)。圖中也顯示了由于內(nèi)源代謝引起的脫氨作用，也會(huì)導(dǎo)致 C→ T突變。圖中顯示了幾種不同致癌物，包括苯并芘(Benzo[a]pyrene),它是在香煙的煙霧中發(fā)現(xiàn)的、黃曲霉毒素 B陽(yáng)光中的紫外光等作用于該序列引起突變的機(jī)理。另外，還受到來(lái)自醫(yī)療、工業(yè)和軍事活動(dòng)中人為產(chǎn)生的高能輻射，這些輻射主要是 X射線和放射活性。表 144列出了一些常見(jiàn)的化學(xué)致癌物質(zhì)。在過(guò)去幾十年內(nèi)，經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，已經(jīng)從煤煙中分離出幾百種致癌化學(xué)物質(zhì)。 化學(xué)致癌物 ? 英國(guó)倫敦醫(yī)生 John Hill在 1761年首次提出化學(xué)致癌觀點(diǎn)， 1775年，另一位英國(guó)外科醫(yī)生 Percival Pott 獲得環(huán)境因子與癌發(fā)生的相關(guān)證據(jù)?；瘜W(xué)因素主要是各種化學(xué)致癌物；物理因素主要是紫外光等的輻射作用。 ? 圖 1425 腫瘤轉(zhuǎn)移的過(guò)程 癌細(xì)胞的某些特性 ? 癌細(xì)胞的染色體的變化 ?細(xì)胞骨架的變化 ? 對(duì)生長(zhǎng)因子的依賴(lài)性 ?細(xì)胞表面變化 ?蛋白質(zhì)合成的變化 正常細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中有高度組織化的細(xì)胞骨架網(wǎng)絡(luò)結(jié)果，而癌細(xì)胞中的細(xì)胞骨架不僅少而且雜亂無(wú)章 ? 圖 1424 正常和癌細(xì)胞微管骨架的比較 培養(yǎng)基中有沒(méi)有血清，對(duì)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)影響不大，但沒(méi)有血清時(shí)，正常細(xì)胞基本停止生長(zhǎng)。而由病毒轉(zhuǎn)化的或由致癌化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)的惡性細(xì)胞會(huì)成堆生長(zhǎng)（ c,d）。 ? 正常細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)，細(xì)胞通過(guò)分裂增殖并鋪滿(mǎn)培養(yǎng)器皿的表面形成單層 (monolayer)后即停止分裂 (圖 420a,b)，這種現(xiàn)象稱(chēng)作接觸抑 (contact inhibition)。白血病主要是指癌細(xì)胞已經(jīng)大量進(jìn)入血液中。 ? ②瘤 (saras),主要是源于中胚層形成的支持組織（骨、軟骨、脂肪、結(jié)締組織和肌組織等）中形成的癌。 癌的類(lèi)群 ? 根據(jù)癌變涉及的細(xì)胞類(lèi)型的不同，癌分為三個(gè)類(lèi)群： ? ①癌 (carcinomas),是最常見(jiàn)的一種類(lèi)型，主要是從組織的外表面和內(nèi)表面生長(zhǎng)的癌。 癌生物學(xué) ? ―Cancer‖一詞源于拉丁語(yǔ) “ crab‖，是用于描述一種由于體內(nèi)組織的無(wú)限生長(zhǎng)，最后奪去生命的疾病。某些得不到生存因子的神經(jīng)細(xì)胞則通過(guò)編程死亡而消失。例如在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過(guò)程中，神經(jīng)細(xì)胞必需通過(guò)“ 競(jìng)爭(zhēng)上崗 ” 獲得生存的機(jī)會(huì)。主要是血液中甲狀腺激素的增加誘導(dǎo)細(xì)胞的編程死亡。 ? 對(duì)于生物發(fā)育成熟后一些不再需要的結(jié)構(gòu)通過(guò)程序性細(xì)胞死亡加以消除。動(dòng)物機(jī)體靠對(duì)細(xì)胞