細(xì)胞生物學(xué)第十三章(參考版)
2025-01-21 02:17本頁面
【正文】 。 改變細(xì)胞凋亡狀態(tài)用于疾病治療的許多措施尚屬試用階段。 生長因子受體 PLC IP2 DAG PKC Ca離子 G蛋白磷酸化 細(xì)胞凋亡 TPA 轉(zhuǎn)錄因子磷酸化 細(xì)胞增殖 四、細(xì)胞凋亡與疾病及其治療 細(xì)胞凋亡與人類疾病細(xì)胞凋亡不足及細(xì)胞凋亡過度都會(huì)造成疾病 與凋亡抑制有關(guān)的疾病 與凋亡升高有關(guān)的疾病 1 腫瘤 1 AIDS 濾泡型淋巴瘤 2 神經(jīng)變性疾病 激素依賴性腫瘤（乳瘤） 巴金森氏病 2 自身免疫病 色素性視網(wǎng)膜炎 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 3 再生障礙性貧血 免疫介導(dǎo)的腎小球炎 4 缺血性損傷 3 病毒感染 心肌梗死，中風(fēng) 皰疹病毒，腺病毒 5 酒精中毒性肝病 針對(duì)疾病種類的不同，可以通過抑制或者增強(qiáng)細(xì)胞凋亡的措施治療有關(guān)的疾病 ： 1 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡治療因凋亡受抑而致的疾病 放療和化療能激活腫瘤自殺程序，導(dǎo)致瘤細(xì)胞凋亡。不同信號(hào)、不同類型的細(xì)胞能產(chǎn)生似乎相同的細(xì)胞凋亡改變，提示細(xì)胞凋亡存在著共同的途徑，也就是說各種信號(hào)通過復(fù)雜的傳導(dǎo)將匯集到一點(diǎn)上，然后通過共同的最后通路導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。由于這一方面的資料較少，目前還很難作出一個(gè)較好的解釋，只能留在以后再完善。當(dāng)生長因子存在， Bcl2基因表達(dá)時(shí)，促進(jìn)細(xì)胞增殖，反之細(xì)胞凋亡 六、線粒體與細(xì)胞凋亡 ?細(xì)胞內(nèi)源信號(hào) ◆ 內(nèi)源信號(hào) ● DNA損傷 ● 細(xì)胞質(zhì)中 Ca2+ 濃度過高 ● 極度氧脅迫 （ 產(chǎn)生大量的自由基 ） ◆ 正控制信號(hào) 促進(jìn)細(xì)胞死亡 ,如細(xì)胞色素 c,凋亡蛋白酶激活因子（ apoptotic proteaseactivating factor， Apaf） ◆ 負(fù)控制信號(hào) 抑制細(xì)胞死亡 ， 如哺乳動(dòng)物中的 BCL2和 BCLx蛋白 。 P53腫瘤抑制基因分為野生型與突變型，野生型 P53誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，突變型 P53抑制細(xì)胞凋亡 ? P53通過調(diào)節(jié) Bcl2 Bax的表達(dá)來影響細(xì)胞凋亡 5． myc 惡性腫瘤細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)有 cmyc的過度表達(dá)，它能促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制分化。如有損傷，則抑制細(xì)胞增殖，直到 DNA修復(fù)完成。 ?Bcl2家族可分為兩類： 一類是抗凋亡的，如： Bcl2； 一類是促進(jìn)凋亡的，如： Bax、 Bad、 Bid，以二聚體形體發(fā)揮作用。 Apaf1具有激活 Caspase3的作用，但需要細(xì)胞色素 c（ Apaf2）和 caspase9（ Apaf3）參與。 Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡 Fas具有三個(gè)富含半胱氨酸的胞外區(qū)和一個(gè)稱為死亡結(jié)構(gòu)域（ Death domain， DD）的胞內(nèi)區(qū)。 胞外信號(hào)分子誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑 ◇ 凋亡信號(hào)通路 當(dāng)細(xì)胞接受凋亡信號(hào)分子后 ， 凋亡細(xì)胞表面信號(hào)分子受體相互聚集并與細(xì)胞內(nèi)的銜接蛋白 (Adaptor protein)結(jié)合 ， 這些銜接蛋白又募集Procaspases聚集在受體部位 ， Procaspase相互活化并產(chǎn)生級(jí)聯(lián)反應(yīng) ，使細(xì)胞凋亡 ◇ Caspases活化后 ， 作用底物： 裂解核纖層蛋白 ， 導(dǎo)致細(xì)胞核形成凋亡小體； 裂解 DNase結(jié)合蛋白 ， 使 DNase釋放 ， 降解 DNA形成 DNA Ladder。 ICE基因 是哺乳動(dòng)物中克隆出的 ced3的同源基因，為白細(xì)胞介素 1β轉(zhuǎn)化酶（ interleukin1β converting enzyme）。 又分為兩類： 一類為執(zhí)行者（ effector），如 caspase 7，它們可直接降解胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通過自催化（ autocatalytic）或自剪接的方式激活； 另一類為啟動(dòng)者（ initiator），如 caspase 9，受到信號(hào)后，能通過自剪接而激活，然后引起 caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，如 caspase8可依次激活caspase 7 ced基因 在一種無脊椎動(dòng)物 ——線蟲中發(fā)現(xiàn)的一組基因，共 14個(gè)，其中 ced3,ced4,ced9研究的較為清楚。 Caspase 的種類： 13種 Caspase。 4 分解階段 （ degradation） 凋亡細(xì)胞被吞噬后很快分解，這一階段起作用的基因是 nec1. 目前發(fā)現(xiàn)的調(diào)控細(xì)胞凋亡的相關(guān)基因 1. Caspase家族與凋亡 名稱及其別名 底物c a s pa s e 1 （ I C E ） P r o I L ? ； pr o c a s pa s e 3 ， 7c a s pa s e 2 （ N e dd 2/ I C H 1 ）c a s pa s e 3 （ a pop a i n/ C P P 32/ Y a m a ） P A R P ； S R E B P ； D F F ； D N A P Kc a s pa s e 4 （ T x/ I C H 2/ I C E rel I I ）c a s pa s e 5 （ I C E rel I I I / T Y ）c a s pa s e 6 （ M c h2 ） L a m i n A ； ke r a t i n 18c a s p a s e 7 （ ICE L A P 3/ M c h3/ C M H 1 ） P A R P ； p r o c a s pa s e 6 ； D F Fc a s pa
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