【正文】 。 ⑵ 以暫不增殖細(xì)胞為主的腫瘤 可以用一些因素（如生長(zhǎng)因子）誘導(dǎo)其進(jìn)入分裂周期，再用化療藥物治療。 EGF受體 NGF受體 2．腫瘤的增殖周期特點(diǎn) 在腫瘤組織中也含有三種類型的細(xì)胞群 ? 增殖型細(xì)胞群（ A） ? 暫不增殖細(xì)胞群（ B） ? 不增殖型細(xì)胞群（ C） ?腫瘤細(xì)胞的增殖比率 （ GF） ： GF= A A + B + C ? 大多數(shù)腫瘤細(xì)胞的周期時(shí)間比正常細(xì)胞長(zhǎng) ? 腫瘤快速生長(zhǎng)的原因：是其 高增殖比率 3．增殖周期與腫瘤治療 手術(shù)、理療、化療三大類 在化療上應(yīng)用腫瘤細(xì)胞周期的特點(diǎn)。 腫瘤特點(diǎn)： ①多數(shù)腫瘤細(xì)胞無(wú) R點(diǎn) ②自我分泌生長(zhǎng)因子 ③細(xì)胞周期驅(qū)動(dòng)機(jī)制的破壞 ④細(xì)胞周期監(jiān)控機(jī)制的破壞 ⑤高增殖比值是腫瘤快速生長(zhǎng)的主要原因 1．癌基因與細(xì)胞增殖 癌基因 (oncogene)：是指能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的核酸片段，可使細(xì)胞癌變，也可使體外培養(yǎng)的細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，其編碼的產(chǎn)物促進(jìn)細(xì)胞增殖，并促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化。 G0期細(xì)胞是補(bǔ)償性再生的基礎(chǔ) 。 干細(xì)胞是生理性再生的基礎(chǔ) 。 P53蛋白的作用： ? Moderate DNA damage activates p53, a transcription factor that stimulates expression of p21cip. This cyclinkinase inhibitor then binds to and inhibits all Cdkcyclin plexes, causing arrest in G1 and G2. ? In response to extensive DNA damage, p53 activates genes that induce apoptosis. （一）細(xì)胞增殖與組織再生 人的一些組織，通過(guò)細(xì)胞增殖，補(bǔ)充因分 化而衰老而死亡的細(xì)胞和補(bǔ)充因損傷而死亡的 細(xì)胞。 1989年確定為 p53是一種抑癌基因。 1988年以前認(rèn)為它是一種癌基因，因可與ras基因協(xié)同轉(zhuǎn)化細(xì)胞。 在小細(xì)胞肺癌中，異常為 50%，骨肉瘤 47%，乳腺癌 32%。 蛋白激酶活化 生長(zhǎng)因子受體 早反應(yīng)基因 cFos、 cJun 遲反應(yīng)基因 cyclinD、 CDK CDK6 轉(zhuǎn)錄因子 RB磷酸化、失活釋放 E2F cyclinE、 cyclinA、 cyclinB1基因 細(xì)胞周期的啟動(dòng)和運(yùn)行機(jī)制 生長(zhǎng)因子 蛋白激酶活化 Rb基因異常與腫瘤 最初，在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)，后來(lái)在多種腫瘤中均發(fā)現(xiàn)該基因的異常。 ? 在 G0和 G1期， p105rb以 去磷酸化 狀態(tài)存在，與 E2F結(jié)合， 阻斷 S期所需蛋白 的基因轉(zhuǎn)錄。 ④ 作用機(jī)制： Rb基因的磷酸化狀態(tài)是 Rb基因調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和分化的主要形式。 ② 基因產(chǎn)物 : p105rb, 分布在核中。 Rb基因及 P53基因 Rb基因 即遺傳性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma)基因，是 1986年第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的抑癌基因。 作用：抑癌基因的產(chǎn)物是抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞分化，和抑制細(xì)胞遷移，因此起負(fù)調(diào)控作用，通常認(rèn)為抑癌基因的突變是 隱性 的。正常情況下不表達(dá)或低水平表達(dá)，是與細(xì)胞增殖調(diào)控有關(guān)的基因，突變后可使細(xì)胞增殖異常。 ? 原癌基因 (protooncogene) ： 又稱細(xì)胞癌基因 (Conc) 。 癌基因最早發(fā)現(xiàn)于 病毒基因組 ，后來(lái)陸續(xù)在動(dòng)物及人的細(xì)胞基因組中也有發(fā)現(xiàn)。 Cdc2基因的進(jìn)化上的保守性，表明從酵母到人的所有真核細(xì)胞中存在著一個(gè)共同的 M期啟動(dòng)機(jī)制。 MPF plex MPF = cyclin B + Cdk1 (P56cdc13) (p34cdc2) (Yeast) Cdc2 amp。 cdc基因產(chǎn)物調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的進(jìn)程。 3. 抑癌基因（ suppressor gene / antioncogene）與細(xì)胞周期的調(diào)控。 (二 )細(xì)胞周期的基因調(diào)控 1. cdc （ celldivisioncycle, cdc genes) 基因與細(xì)胞周期的調(diào)控。 ? 活性呈周期性變化 。 ? G1 期末 →→→ S 因子 ? S 期 →→→ M 因子 G2 期 G1 G2 M 作用點(diǎn)： G1及 G2期 S M 因子 S 因子 5. SR蛋白及 SR蛋白特異的激酶 (SRPK1) SR蛋白 （ serine/argininerich proteins） ：含大量絲氨酸、精氨酸二肽重復(fù)序列的蛋白質(zhì)，是剪接小體（ spliceosome）的重要組分。 ? 特性： (1) 對(duì)細(xì)胞無(wú)毒、可逆； (2) 有強(qiáng)的細(xì)胞系特異性； (3) 種類隨細(xì)胞類型的不同而有所變化 （ 淋巴細(xì)胞、肝細(xì)胞、成纖細(xì)胞抑素等 ）。 生長(zhǎng)因子的作用機(jī)制 ? 生長(zhǎng)因子 由不同的細(xì)胞合成后分泌 →→ 作用于靶細(xì)胞上的相應(yīng) 受體 。 ? 表皮生長(zhǎng)因子 (EGF) 可使細(xì)胞 G1/S。 目前已分離純化多種生長(zhǎng)因子 TGFβ(transforming growth factorβ)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β； EGF(epithelial growth factor)表皮生長(zhǎng)因子； FGF(fibroblast growth factor)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子； NGF(nerve growth factor)神經(jīng)生長(zhǎng)因子； PDGF(plateletderived growth factor)血小板源性生長(zhǎng)因子； VEGF(vascular endothelial cell growth factor)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子等。 長(zhǎng) 因 子（ growth factor） ? 是一類通過(guò)與細(xì)胞特異性受體結(jié)合，最終刺激細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的 多肽類物質(zhì) 。 ?在 Cdc25蛋白（磷酸酶） 作用下， Thr1 Tyr15去磷酸化， Thr161磷酸化，細(xì)胞通過(guò) G2/M轉(zhuǎn)折點(diǎn)，進(jìn)入 M期。 ② G2 /M 期 MPF活性達(dá)高峰。 Cyclin B：是 MPF的調(diào)節(jié)亞基。 ? Regulatory subunit called cyclin 人類細(xì)胞 MPF組成 由兩種分子量的蛋白質(zhì)組成 : CDK1(p34cdc2)： MPF的催化亞基，具激酶活性，含量恒定，可催化不同底物磷酸化。 Different cyclins can form plexes with the same cdk depending on the phase of the cell cycle . G1 cdk2 is associated with cyclin E whereas in S phase cdk2 associates with cyclinA. ? Originally identified as a proteins whose expression oscillated during the cell cycle in sea urchins Ruderman and Hunt. ? 自 1983年首次發(fā)現(xiàn)周期蛋白后，科學(xué)家在 10年間已從各種生物體中分離了數(shù)十種周期蛋白。 ? The restriction point is the step at which the decision to enter the cell cycle is made. Once a cell undergoes the changes necessary to get past the restriction point, it is mitted to go through a round of DNA synthesis and mitosis before it can again make this decision. ? 細(xì)胞所得養(yǎng)分不足時(shí)： ? → G1→→G 0 ? 人體正常器官、組織的細(xì)胞周期進(jìn)程中： ? 發(fā)生 R點(diǎn)的消失 ? 自分泌大量生長(zhǎng)因子等異常情況時(shí) ? 其生長(zhǎng)、分裂將失去控制，由此形成贅生物。 雖然在間期表達(dá)和積累 ， 但到 M期才能表現(xiàn)出調(diào)節(jié)功能 ，與 G2/M有關(guān) ,稱 M期周期蛋白 。 CyclinE的抗體能使細(xì)胞停滯于 G1期。 ?發(fā)現(xiàn)濃度周期性變化的蛋白質(zhì) —— 細(xì)胞周期素（ cyclins） ?In synchronously dividing cells of the sea urchin embryo, the concentration of mitotic cyclins (. cyclin B) and MPF activity increase as cells enter mitosis and then falls rapidly during late anaphase. Periodic Expression of Cyclins 細(xì)胞周期蛋白 (Cyclin) 細(xì)胞周期蛋白 ：在細(xì)胞周期中濃度有規(guī)律地升高和降低的 蛋白質(zhì) ，它可激活周期蛋白依賴性激酶，從而調(diào)控細(xì)胞周期的進(jìn)程。 5. 持續(xù)時(shí)間較短。 3. 合成微管蛋白等 ,為 M期紡錘體準(zhǔn)備。 ? cell growth continues. ? MPF is synthesized. ? proteins are synthesized in preparation for mitosis. ? Centrosome grows in G2 stage and begin to move to the two poles of the cell. ? Relatively short. 1. 細(xì)胞繼續(xù)長(zhǎng)大。 ? 中心粒在 S期復(fù)制：兩個(gè)中心粒各產(chǎn)生了一個(gè)新的中心粒。 ? Terminally differentiated cells: Some G0 cells NEVER divide again and are referred to as being TERMINALLY DIFFERENTIATED. (. nerve cells) 各增殖類型的代表組織細(xì)胞 2. S期（ DNA合成期） ⑴ DNA復(fù)制 (早與晚 )