20xx年醫(yī)學(xué)專題—肝癌細(xì)胞凋亡調(diào)控的研究進(jìn)展-wenkub.com
2024-11-19 05:29 本頁(yè)面
【正文】 另外，trail在肝癌的基因治療中可以起到旁觀者效應(yīng),即可使轉(zhuǎn)導(dǎo)目的基因的腫瘤細(xì)胞死亡,同時(shí)又可使臨近沒有轉(zhuǎn)導(dǎo)目的基因的腫瘤細(xì)胞死亡,可在相同轉(zhuǎn)導(dǎo)效率的情況下提高目的基因?qū)δ[瘤細(xì)胞的殺傷,在一定程度上解決目的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)效率低的問題。 也有研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)trail處理后，肝癌細(xì)胞出現(xiàn)了凋亡的同時(shí)bcl2, bclxl抗凋亡蛋白的表達(dá)均呈上升趨勢(shì)，而促凋亡蛋白bax的表達(dá)卻呈現(xiàn)出下降的趨勢(shì)。在對(duì)肝癌的研究中發(fā)現(xiàn), 盡管大部分的人類腫瘤對(duì)trail誘導(dǎo)的凋亡敏感, 但hcc對(duì)trail誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡明顯耐受［32］。綜上所述，caspase caspase9 的活化被認(rèn)為是細(xì)胞凋亡機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)。表明 caspase9參與了氟尿嘧啶誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞凋亡［30］。 在這一途徑中， cyt c 的釋放是該調(diào)節(jié)通路中的關(guān)鍵事件，它可導(dǎo)致由 cyt c，apaf1 和 procaspase9 構(gòu)成的“凋亡體”（apoptosome）形成，從而激活 caspase9。 低濃度的谷胱甘肽阿霉素（gshdxr）比dxr更有效地引起鼠肝細(xì)胞（ah66）的凋亡，并能提高caspase3大約100倍。提示在fas介導(dǎo)的人肝癌細(xì)胞系凋亡過(guò)程中，主要起作用的是caspase3，而不是icea。在細(xì)胞外途徑中，死亡信號(hào)的傳導(dǎo)依賴于死亡配體與受體（如tnfα和tnfr, fasl和fas）的結(jié)合，接著死亡受體的死亡結(jié)構(gòu)域（dd）與信號(hào)傳導(dǎo)分子（如fadd）結(jié)合，而fadd又可與caspase8酶原的ded相連接，形成死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物（disc），隨之caspase8被激活，它通過(guò)裂解bid使線粒體釋放細(xì)胞色素c，或直接作用caspase3及其他下游的caspase。2. 調(diào)控肝癌細(xì)胞凋亡的其他因素除基因外，很多酶、信號(hào)分子等參與凋亡的啟動(dòng)和調(diào)節(jié)，如caspase家族，tgf/tgf受體, tnf家族, cox2等，調(diào)整著細(xì)胞增殖與凋亡的平衡。這有利于肝癌細(xì)胞逃避凋亡,維持較高的增殖活性。gaoyan等［21］設(shè)計(jì)一對(duì)survivinsirna,體外轉(zhuǎn)錄制備sirna, 觀察了 應(yīng)用 rnai技術(shù)靶向封閉survivin基因?qū)Ω伟┘?xì)胞株hepg2增殖和凋亡的影響, 細(xì)胞凋亡檢測(cè)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡率并無(wú)變化。但是目前對(duì)survivin的功能尚存爭(zhēng)議。1．4 survivin基因 survivin是新近發(fā)現(xiàn)的凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis protein, iap）的新成員，與其他iap成員不同，結(jié)構(gòu)獨(dú)特，只含有一個(gè)桿狀病毒iap重復(fù)序列（baculovirus iap repeat）和非鋅指結(jié)構(gòu)，survivin位于人染色體17q25,含有4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子,相對(duì)分子質(zhì)量為25103［19］。bclp53以及一些癌基因?qū)as也具有重要的調(diào)節(jié)作用［13］。部分抗肝癌藥物（如干擾素）即是通過(guò)該途徑［11］。fas蛋白為ⅰ型跨膜蛋白,屬于腫瘤壞死因子家族,分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)。突變的p53具有促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化, 引起腫瘤細(xì)胞的大量增殖,抑制細(xì)胞的凋亡
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