【正文】 2023年 2月 上午 4時 9分 :09February 14, 2023 ? 1業(yè)余生活要有意義，不要越軌。 04:09:1304:09:1304:09Tuesday, February 14, 2023 ? 1知人者智，自知者明。 上午 4時 9分 13秒 上午 4時 9分 04:09: ? 楊柳散和風，青山澹吾慮。 2023年 2月 14日星期二 上午 4時 9分 13秒 04:09: ? 1楚塞三湘接，荊門九派通。 04:09:1304:09:1304:092/14/2023 4:09:13 AM ? 1成功就是日復一日那一點點小小努力的積累。 2023年 2月 上午 4時 9分 :09February 14, 2023 ? 1行動出成果，工作出財富。 04:09:1304:09:1304:09Tuesday, February 14, 2023 ? 1乍見翻疑夢，相悲各問年。 202304 藥品認證管理中心 凍干引起的產(chǎn)品缺陷 ?污染 ?制品進出凍干柜過程； ?凍干機清潔、滅菌不徹底； ?使用的氣體不清潔； ?凍干機有泄漏； 202304 藥品認證管理中心 關注點： ?產(chǎn)品濃度與裝量 ?包裝材料（容器、膠塞） ?凍干機裝量與裝載方式 ?凍干機的性能 ?凍干曲線 ?凍干機的清潔與滅菌 ?制品進出柜方式 ?使用氣體的處理方式 202304 藥品認證管理中心 參考文獻 ?2023版藥品 GMP附錄一“無菌藥品” ,SFDA ?Technical Report No. 22 Process Simulation Testing for Aseptically Filled Products, PDA ?無菌藥品的 cGMP, FDA ?GMP Annex 1 Manufacture of sterile medicinal products, PIC/S ?Technical Report Validation of Moist Heat Sterilization Processes: Cycle Design, Development, Qualification and Ongoing Control (Revised 2023) ,PDA 202304 藥品認證管理中心 202304 85 謝謝大家！ 藥品認證管理中心 ? 靜夜四無鄰，荒居舊業(yè)貧。 ?凍干曲線： 在凍干過程中，把產(chǎn)品和板層的溫度、冷凝器溫度和真空度對照時間劃成曲線，叫做凍干曲線。當蜂窩狀結(jié)構(gòu)體的固體基質(zhì)溫度較高時，其剛性降低。 202304 藥品認證管理中心 凍干工藝 ?凍干：又稱冷凍干燥，是將含有大量水分的物質(zhì)在共晶點溫度以下凍結(jié)，使水分變成固態(tài)的冰，然后在適當?shù)恼婵斩认?，使冰直接升華為水蒸汽，再用真空系統(tǒng)中的冷凝器將水蒸汽冷凝，從而獲得干燥制品的技術(shù)。 202304 灌裝數(shù)量及試驗可接受標準 藥品認證管理中心 環(huán)境監(jiān)測 ?2023版藥品 GMP附錄一中對環(huán)境監(jiān)測提出了明確要求，包括“靜態(tài)”和“動態(tài)”。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的 目標是零污染 ，應當遵循以下要求： ? （一）灌裝數(shù)量少于 5000支時，不得檢出污染品?？諝鈨艋到y(tǒng)、設備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應當重復進行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。 202304 藥品認證管理中心 非最終滅菌產(chǎn)品 —— 凍干制劑 202304 起始物料 制造 工藝 /設備 注射用水 微生物控制 API及輔料 受控的生物負荷、 內(nèi)毒素 溶液制備： 加入并攪拌至溶解 無菌過濾（ 2級柱式 過濾器， ） 灌裝及加塞 直接接觸藥品 包裝材料 無菌無熱原 放置時間 放置時間 經(jīng)確認的 C級環(huán)境， 微生物監(jiān)測， 設備清潔及消毒（滅菌） 經(jīng)驗證的無菌過濾； 過濾器試驗： 無菌過濾器在濾前濾后 預過濾器在過濾后 經(jīng)確認的 B級背景下的 A級 微生物監(jiān)測 放置時間 藥品認證管理中心 非最終滅菌產(chǎn)品 —— 凍干制劑 202304 起始物料 制造 工藝 /設備 使用滅菌的蓋子 凍干 加蓋及軋蓋 目檢 放置時間 在經(jīng)確認的 A級環(huán)境中 運送，裝載及卸載， 對微生物進行檢測 加蓋及軋蓋需在 A級 環(huán)境下或 A級送風 環(huán)境中進行 次級包裝 藥品認證管理中心 ?培養(yǎng)基模擬灌裝試驗是評價一個無菌工藝操作能力的最有用方法之一。 藥品認證管理中心 202304 58 最終滅菌產(chǎn)品 ?常見的有：大容量注射劑、小容量注射劑 ?產(chǎn)品通常是耐熱的，能通過熱處理的方式去除產(chǎn)品中可能存在的微生物； ?保證產(chǎn)品無菌性的主要措施是內(nèi)包裝完畢的產(chǎn)品在工藝過程的最終有一個可靠的滅菌措施，通常采用濕熱滅菌。 藥品認證管理中心 202304 53 謝謝大家！ CCD 藥品認證管理中心 無菌藥品生產(chǎn)管理 李 茜 藥品認證管理中心 2023版藥品 GMP定義 ?無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。 藥品認證管理中心 202304 52 總結(jié) ?原料藥的生產(chǎn)特殊性決定了其 GMP檢查更需要注重風險原則。 ? 毒性中藥材和中藥飲片的操作應當有防止污染和交叉污染的措施。 ? 中藥材來源應當相對穩(wěn)定。 ? 未使用過和回收的溶劑混合時，應當有足夠的數(shù)據(jù)表明其對生產(chǎn)工藝的適用性。 藥品認證管理中心 202304 46 五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理 （二）物料和溶劑的回收 ? 回收反應物、中間產(chǎn)品或原料藥（如從母液或濾液中回收），應當有經(jīng)批準的回收操作規(guī)程，且回收的物料或產(chǎn)品符合與預定用途相適應的質(zhì)量標準。 藥品認證管理中心 202304 45 五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理 （一） 返工和重新加工 ? 不符合質(zhì)量標準的中間產(chǎn)品或原料藥可重復既定生產(chǎn)工藝中的步驟，進行重結(jié)晶等其它物理、化學處理，如蒸餾、過濾、層析、粉碎方法。 藥品認證管理中心 202304 43 四、混合 （一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（要求） ?物理性質(zhì)至關重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），其混合工藝應當進行驗證，驗證包括證明混合批次的質(zhì)量均一性及對關鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測。 藥品認證管理中心 202304 40 三、中間控制和取樣 （二）取樣 ?取樣應科學合理，考慮的風險因素如下： –物料的關鍵程度（與關鍵質(zhì)量屬性相關） –包裝控制 –歷史數(shù)據(jù) –均勻性 ?不同性質(zhì)物料的取樣 固體 漿體 均勻的液體 托盤干燥產(chǎn)品 藥品認證管理中心 202304 41 四、混合 （一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（定義） ?將符合同一質(zhì)量標準的原料藥或中間產(chǎn)品合并，以得到均一產(chǎn)品的工藝過程。 ?取樣工具應當具有一套清洗規(guī)程來進行控制，且在不使用時，應當被恰當?shù)貎Υ嬉员苊馕廴尽? 藥品認證管理中心 202304 38 三、中間控制和取樣 （一） 必要的 中間控制 ?有資質(zhì)的生產(chǎn)部門人員可進行中間控制，并可在質(zhì)量管理部門事先批準的范圍內(nèi)對生產(chǎn)操作進行必要的調(diào)整。需要按照工藝流程圖，對每個單元操作進行分析，有潛在污染的那些單元操作被認為關鍵工藝步驟。 原料藥的關鍵質(zhì)量屬性與 GMP的關聯(lián) 藥品認證管理中心 202304 33 一、從風險原則出發(fā)，確定檢查關鍵點 （一）檢查關鍵區(qū)域的確定 ?并非所有的關鍵質(zhì)量屬性都受工藝影響，很多屬性是由 GMP來控制的。 202304 四、 防止污染和交叉污染