【正文】 逆轉(zhuǎn)錄酶、蛋白酶、整合酶 是 HIV1復(fù)制過程中的 3個(gè)關(guān)鍵酶 ? 近期明尼蘇達(dá)大學(xué) Reuben Harris發(fā)現(xiàn)人類的 ApobeC3F和ApobeC3G蛋白是一種 逆轉(zhuǎn)錄病毒抑制蛋白 ，能是 HIV產(chǎn)生突變，喪失感染性（ ) ⑶流感難防的原因是病毒 變異 ? 病毒名稱 首發(fā)時(shí)間 首發(fā)地點(diǎn) ? 西班牙流感或豬型 (H1N1)流感 美國(guó)堪薩斯洲 ? 甲 2(H2N2)亞型或亞洲流感 中國(guó)貴州 ? 甲 3(H3N2)亞型或香港流感 中國(guó)香港 ? 豬型 (H1N1)流感 美國(guó)新澤西洲 ? 新甲 1(H1N1)流感或俄羅斯流感 中國(guó)遼寧 ? H1N2亞型 中國(guó)黑龍江 ? H5N1禽流感 中國(guó)香港 ? H9N2禽流感 中國(guó)廣東 ? H3N2亞型流感 1988~2023 中國(guó) 7/10 ? H7N H5N1禽流感 美國(guó)、越南 ⑷ 病毒感染的類型與其難治性 ? 急性病毒感染 ：病毒侵入人體后病程較短，病愈后病毒從體內(nèi)消失 ? 慢性病毒感染 ：急性病毒感染后 ， 機(jī)體未能清除病毒 ， 癥狀可以完全消失 ， 而長(zhǎng)期排毒 （ 先天性風(fēng)疹 、 CMV） ? 潛伏性病毒感染 ：急性病毒感染后呈潛伏狀態(tài) ，每次急性發(fā)作之間有很長(zhǎng) （ 數(shù)月至數(shù)年 ） 的間歇期（ 單純皰疹病毒 I型和 II型 、 水痘 帶狀皰疹病毒 、HHV6） ? 慢病毒感染 ：由病毒感染到發(fā)病有數(shù)年的潛伏期 ， 體內(nèi)病毒由少到多 ， 緩慢增殖 ， 發(fā)病緩慢 ， 逐漸進(jìn)展 ， 終至死亡 （ 亞急性硬化性腦炎 ） ⑸ 皰疹病毒的難治性與劑量相關(guān) ? HSVI潛伏于 三叉神經(jīng)節(jié) 和 頸上神經(jīng)節(jié) ? HSVII潛伏在 骶尾神經(jīng)節(jié) ? 男性平均復(fù)發(fā) 12次 /年，女性 7次 /年 ? 阿 昔洛韋治療的 保護(hù)率 （不復(fù)發(fā)） ? 每日服藥 200mg， 一年內(nèi)的 保護(hù)率 僅為 % ? √每日服藥 400mg， 一年內(nèi)的 保護(hù)率 可上升至 % ? 每日服藥 600mg， 一年內(nèi)的 保護(hù)率 可上升至 100% ? ⑹ EBV的難治性與機(jī)體對(duì)感染的反應(yīng)有關(guān) ? 細(xì)胞毒 T細(xì)胞反應(yīng) EBV感染的 B細(xì)胞在體內(nèi)受到細(xì)胞毒T細(xì)胞 （ 反應(yīng) ） 的 控制 ： ? 復(fù)制性感染時(shí) ， 受感染的 B細(xì)胞表面帶有大量的病毒抗原 ， 被細(xì)胞毒 T細(xì)胞識(shí)別 、 殺傷 ， 感染呈自限性經(jīng)過 （ 傳單 ） ? 潛伏性感染時(shí) ， 受染上皮細(xì)胞 、 B細(xì)胞表面病毒抗原表達(dá)很少 ， 不足以激活 T細(xì)胞 ， 感染呈持續(xù)狀態(tài) ? 其它防御機(jī)制 中和抗體 的產(chǎn)生 , 細(xì)胞因子諸如 干擾素 ，自然殺傷細(xì)胞 和抗體依賴的 、 細(xì)胞介導(dǎo)的 細(xì)胞毒性 ⑺乙型肝炎的難治性 ? 免疫耐受期 肝功能正常 大三陽陽性 ? 免疫清除期 轉(zhuǎn)氨酶升高 兩對(duì)半陰性 ? 病毒殘留整合期 轉(zhuǎn)氨酶升高 大小三陽陽性 ? 免疫耐受期最難治，因?yàn)槊庖呒?xì)胞處于 “睡眠” ? 狀態(tài)。 正常鋸蛋白 接觸異常鋸蛋白后會(huì)發(fā)生變異。 已被列入我國(guó)基本用藥目錄 ⑻ 、 非典型肺炎的治療 ? 抗病毒治療 ： 神經(jīng)氨酸酶 抑制劑 奧司他韋 （達(dá)菲） 75mg/天有預(yù)防作用，病毒唑作用不明顯，胸腺肽不確定？ 糖皮質(zhì)激素 ： 甲基強(qiáng)龍 90～ 240mg/天，限三天 人工通氣（ SaO293%） ： CPAP， BiPAP 防止并發(fā)癥 其他 ： 免疫球蛋白 M(pentaglobin),IgM有較強(qiáng)的抗細(xì)菌和抗毒素作用。 口服吸收快 ， ～ ， 生物利用度為 80～ 85％ ，t1/2=5～ 7小時(shí) ， 約 70％ 以原型從尿中排出 。 靜脈用藥 5mg/kg， 血藥濃度＝。 副作用少 ， 未發(fā)現(xiàn)耐藥株 ? 帕拉米韋：二期臨床剛做完 ， 正在做三期臨床 實(shí)驗(yàn) ⑵、 RSV感染的治療 ? 利巴韋林 （ 三氮唑核苷 ） ：是 唯一 有效的抗 RSV藥物 。應(yīng)該在細(xì)菌室的幫助下，合理 地有針對(duì)性用藥，有可能保持優(yōu)秀抗生素長(zhǎng)盛不衰 兒科常見病毒感染的治療 ? 兒科常見病毒感染的患病率與檢出率 ? 病 毒 患病率 檢出率 ? 鼻病毒（ RNA病毒） % % ? 副流感病毒（ RNA病毒） % % ? 流感病毒甲（ RNA病毒） % % ? 流感病毒乙（ RNA病毒） % % ? 呼吸道合胞病毒（ RNA病毒 ) % % ? 腺病毒（ DNA病毒） % % ? CMV（ DNA病毒） % % ? EBV（ DNA病毒） % % 對(duì)病毒感染性疾病的診斷依據(jù) ? 臨床表現(xiàn)及體征 ：如幼兒急疹、風(fēng)疹、帶狀皰疹、麻疹、皰疹性咽狹炎、單皰 I、 II型感染等 ? 病毒學(xué)檢測(cè) ： 電鏡檢測(cè)、病毒分離 （ 金標(biāo)準(zhǔn) ）、病毒抗原檢測(cè)、病毒核酸檢測(cè)、病毒基因檢測(cè)、病變組織內(nèi)找到 病原標(biāo)志物 （ 可靠依據(jù) ） ? 血清學(xué)檢測(cè) ：特異性 IgG檢測(cè) 、 特異性 IgM檢測(cè) ? 具體方法 ：酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn) (ELISA)， 逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng) (RTPCR)， 酶聯(lián)擴(kuò)增雜交分析 (ELAHA) CMV與 EBV感染的臨床區(qū)別 ? 表 現(xiàn) CMV EBV ? 發(fā) 熱 平均 3周 ~2周 ? 咽 /扁炎 /淋巴結(jié)腫大 罕見 常見 ? 肝功能異常 常見 少見 ? 病毒血癥 /病毒尿癥 常見 罕見 ? 潛伏并損害 T淋巴細(xì)胞 B淋巴細(xì)胞 EBV感染疾病的血清學(xué)診斷 VCA IgG IgM EA EBNA 無感染 傳單（急性期） + + + 傳單（恢復(fù)期 ) + +or +or 既往感染 + low+or + 慢性活動(dòng)性感染 high+ +or high+ +or ? 兒科感染的治療 ? ⑴ 、 流 感 的 預(yù) 防 和 治 療 ? 甲 型流感用 金剛烷胺 或 金剛乙胺 乙 型流感用 奧司他韋 (達(dá)菲 )、 責(zé)納米韋 、 帕拉米韋 丙 型流感無需用藥 金剛烷胺 ， ， 3～ 4h達(dá)峰 ， 血藥濃度 ～ ， t1/2=12～ 17h，Bid 金剛乙胺 ， 抗病毒活性比金剛烷胺 強(qiáng) 2～ 4倍 ， 血藥濃度 ～ ，t1/2=30h， Qd ? 奧司他韋 (達(dá)菲 )：口服吸收快 ， 生物利用度達(dá) 80％ ，成人劑量 75mg， bid， 療程 5天 ， 能縮短病程 。如果需要聯(lián)合用藥，頭孢吡肟 與 氨基糖苷類 抗生素 具有協(xié)同作用 。根據(jù)分子結(jié)構(gòu) C7位上側(cè)鏈的不同，可以將其分為 兩個(gè)亞類 即 5－氨基－ 2－噻唑亞類 (頭孢吡肟 ) 和 5－噻唑－ 2－氨基亞類 (頭孢匹羅 ) 它們有以下 特點(diǎn) ： ⑴ 穿透力強(qiáng) ：以頭孢吡肟為例，它具有兩性離子，頭孢環(huán)第 4位上帶 負(fù)電荷 ，第 3位上的 4價(jià)氮上具有一個(gè)帶 正電荷的亞基 。 還有藥物的 ⑤ 劑量 、 給藥途徑 、 方式 （ 持續(xù)或間歇 ） 都會(huì)影響濃度 時(shí)間曲線 青霉素類 的穿透性約為 血藥濃度 的 ~6~13~22% 頭孢菌素類 的痰濃度是血藥峰濃度的 5~10%， 能抑制大多數(shù) 肺炎鏈球菌 和 嗜血流感桿菌 氨基糖苷類 的穿透性為 10~30%， 低于 大多數(shù)大腸桿菌和 銅綠假單孢菌 的 MIC 紅霉素約為 5% 依洛沙星為 100% 磺胺增效劑為 100% 四環(huán)素為 20~35% 細(xì)菌耐藥問題 是人類與自然斗爭(zhēng)永恒的課題 細(xì)菌耐藥的歷史 60年代前 出現(xiàn)了 鏈球菌 和以后的 葡萄球菌 耐藥 70年代 革蘭 陰性菌 ，尤其是 綠濃桿菌 ，成為院內(nèi)最難對(duì)付的細(xì)菌 80年代 革蘭陽性菌耐藥問題再次出現(xiàn)，頭孢菌素的應(yīng)用似乎誘發(fā)了 耐甲氧西林金葡萄 和 腸球菌 的增加 90年代后 面臨的 三大問題 ①革蘭陰性菌中的 β－ 內(nèi)酰胺酶，特別是ESBLs問題 ②先是腸球菌后是葡萄球菌發(fā)生了 耐萬古霉素 的問題 ③ 其他細(xì)菌 的耐藥問題 抗生素耐藥菌增多的原因 ? 人類 大量使用抗生素 ? 對(duì) 動(dòng)植物 濫用抗生素 細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥的類別 ⑴ 固有耐藥 （ intrinsic resistance） 由染色體 基因 決定，代代相傳的 天然耐藥 性 如： 腸道陰性桿菌 對(duì) 青霉素 鏈球菌屬 對(duì) 慶大霉素 嗜麥芽假 單胞菌對(duì) 碳青霉烯類 克雷白 肺炎桿菌對(duì) 氨芐青霉素 ⑵ 獲得耐藥 （ acquired resistance） 通過質(zhì)粒介導(dǎo)或染色體介導(dǎo)發(fā)生 變異獲得耐藥性 ? ⑴細(xì)菌產(chǎn)生滅活抗生素的 水解酶， 改變抗生素結(jié)構(gòu)使其滅活 ? ⑵細(xì)菌能 阻止 抗生素 進(jìn)入 細(xì)菌或?qū)⑵淇焖?泵出，降低抗生素在菌體內(nèi)的積聚 改變外膜通透性，減少抗生素