【正文】 2003 年愛德藥業(yè)（北京）有限公司在中國(guó)已成功上市了瑞替普酶粉針劑，商品名為“派通欣”。、第三代溶栓劑為了克服野生型tPA 的缺點(diǎn)，各國(guó)均致力于第三代溶栓劑的開發(fā)和研究，它們具有延長(zhǎng)半衰期、更快更徹底溶栓的作用和較少顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)等優(yōu)點(diǎn)。不良反應(yīng)為出血及發(fā)熱，較SK 少。UK 在肝、腎滅活。活動(dòng)性出血三個(gè)月內(nèi)，有腦出血或近期手術(shù)史者禁用。第一代的溶栓藥鏈激酶（SK）和尿激酶（UK）至今仍然是國(guó)內(nèi)外使用最廣泛的品種，隨著組織型纖溶酶原激活劑（tPA）、?；w溶酶原——鏈激酶激活復(fù)合體（APSAC）和尿激酶原（ProUK）等新一代溶栓藥的問世和在臨床逐漸推廣應(yīng)用。它在治療過(guò)程中即可與低分子量肝素合并使用，也可代替低分子量肝素單獨(dú)使用；主要的適應(yīng)癥是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)。具有抗栓作用。由美國(guó)SYNTEX 公司在1991 年10月通過(guò)FDA，商品名為TICLID，2003年5 月專利到期。與華法林合用防止心臟瓣膜置換術(shù)術(shù)后血栓形成。對(duì)急性心肌梗塞或不穩(wěn)定性心絞痛患者，可降低再梗塞率及死亡率；對(duì)一過(guò)性腦缺血也可減少發(fā)生率及死亡率。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑的問世是抗血小板治療中的一個(gè)重要里程碑。Lu57291為重組水蛭素突變體和二分子聚乙二醇（500）組成，旨在延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，目前此藥已進(jìn)入Ⅲ期臨床，試用于心肌梗塞、不穩(wěn)定心絞痛、冠脈搭橋手術(shù)和一般血栓病等。、 水蛭素及其類似物水蛭素為一種天然65肽的直接凝血酶抑制劑，30 多年前從水蛭的唾液中提得，現(xiàn)主要依靠基因重組技術(shù)制備。阿加曲班；此藥為人工合成的精氨酸衍生物，是最先投入市場(chǎng)（1990 年）的直接凝血酶抑制劑。低分子量肝素與血漿蛋白的非特異結(jié)合率低，與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附力遠(yuǎn)較UFH 小，生物利用度高達(dá)98%以上，使得降低了出血的危險(xiǎn)性。肝素可干擾凝血因子，阻止血液凝固。它們的藥理作用相同，是維生素K 拮抗劑。 抗凝血藥抗凝血藥（anticoagulants）是一類干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物，主要用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療。20032009 年中國(guó)抗血栓藥物銷售規(guī)模與市場(chǎng)增長(zhǎng)率奧扎格雷鈉市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局中國(guó)抗血栓藥物商品名及價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)品種情況抗血栓藥用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療，且以預(yù)防為主。2009 ，%。百時(shí)美施貴寶和賽諾菲安萬(wàn)特公司的氯吡格雷（Plavix）總銷售額近百億美元，是當(dāng)今抗血栓藥物市場(chǎng)的第一品牌。2005年，世界抗血栓藥物市場(chǎng)規(guī)模超過(guò)133億美元，按目前的增長(zhǎng)幅度及部分原研藥專利期滿后的銷售測(cè)算，到2011年，市場(chǎng)規(guī)模有望超過(guò)200億美元。市 場(chǎng) 評(píng) 估全球抗血栓藥物市場(chǎng)分析血栓病是由于血栓引起的血管腔狹窄與閉塞，使主要臟器發(fā)生缺血和梗塞而引發(fā)機(jī)能障礙的各種疾病。節(jié)止2009年6月份，已發(fā)放215張生產(chǎn)批文，其中原料藥生產(chǎn)廠37個(gè)；粉針制劑生產(chǎn)批文145個(gè)；注射液生產(chǎn)批文17個(gè)；葡萄糖注射液生產(chǎn)批文5個(gè)；氯化鈉生產(chǎn)批文11個(gè)?？诜蚴改c內(nèi)給藥可抑制豚鼠因抗原PAF及FMCP吸入所致的呼吸道反應(yīng)性亢進(jìn)。用自身血注入蛛網(wǎng)膜下腔出血模型的試驗(yàn)表明，持續(xù)注入靜脈，具有抑制血中TXB:濃度及腦血管攣縮等作用。奧扎格雷(Ozagrel )能選擇性抑制TXA2合成酶，同時(shí)也能增強(qiáng)PGI2合成酶，能阻礙PGH2生成TXA2促使血小板所衍生的PGH:轉(zhuǎn)向內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞用以合成PGI2，從而改善TXA2與PGI2的平衡異常，來(lái)抑制血小板的聚集并擴(kuò)張血管，達(dá)到消除血栓的作用。靜脈給藥能降低血漿TXB2水平，使6ketoPGF1a(前列腺素la)與TXB2的比值上升，對(duì)不同誘導(dǎo)劑所致血小板聚集均有抑制作用，對(duì)阻塞大腦中動(dòng)脈引起的腦梗死也有預(yù)防作用，常用于治療急性血栓性腦梗死和腦梗死所伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙l到。 Kissei上市地點(diǎn)日本結(jié)構(gòu)式： 分子量：品 種 簡(jiǎn) 介奧扎格雷(Ozagrel)是世界上第一個(gè)上市的強(qiáng)力血栓素Az (TXAz)合成酶抑制劑，是日本Ono和Kissei藥品工業(yè)株式會(huì)社合作研究于1988年首次上市的抗血栓藥。奧扎格雷是抗血栓藥物中增幅最大的品種之一，在經(jīng)歷1999和200()年兩年的導(dǎo)入期后，2001和2002年的市場(chǎng)銷售額迅速飄升，躍至抗血栓類藥物銷售總額的第4位，從而將會(huì)在抗血栓類藥物中占有舉足輕重的地位。奧扎格雷的單鹽酸鹽用于支氣管哮喘及心絞痛的治療。奧扎格雷的鈉鹽具有強(qiáng)大的抗血栓作用，主要適用于蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后的腦血管攣縮及并發(fā)腦缺血癥狀的改善。奧扎格雷的單鹽酸鹽用于支氣管哮喘及心絞痛的治療。動(dòng)物研究還顯示，奧扎格雷的單鹽酸鹽也可抑制抗原等誘發(fā)的呼吸道收縮。2007年，%，近3年平均增長(zhǎng)率己達(dá)到46%。它屬于是心腦血管疾病，全球每年腦血栓、腦梗塞、心肌梗塞、冠心病、動(dòng)脈硬化等心腦血管疾病奪走1200萬(wàn)人的生命，接近世界總死亡人數(shù)的1/4，成為人類健康的頭號(hào)大敵?？焖僭鲩L(zhǎng)的動(dòng)力主要源于專利保護(hù)期內(nèi)的新藥?？寡ㄋ幬锸袌?chǎng)規(guī)模分析理論市場(chǎng)容量是根據(jù)流行病學(xué)的發(fā)病率和相關(guān)樣本的用藥水平按地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平分層計(jì)算的市場(chǎng)需求總額。目前，中國(guó)65 歲以上的老齡人口已超過(guò)1 億；2015年，老齡人口將達(dá)到2億；到2040年，將突破4億。臨床主要用于急性心肌梗塞和中風(fēng)栓塞的治療及預(yù)防，可降低再梗塞率及死亡率；可用于防止心臟瓣膜置換術(shù)術(shù)后血栓形成、外周閉塞性血管疾病、間歇性跛行、不穩(wěn)定型心絞痛等的治療。、 香豆素類香豆素類是一類含有4羥基香豆素基本結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，口服參與體內(nèi)代謝才發(fā)揮抗凝作用，故稱口服抗凝藥。華法林于1982 年1 月通過(guò)美國(guó)FDA。普通肝素普通肝素是一分子量為5000～30000 的混合物。低分子量肝素有較多廠家生產(chǎn)，也是主要的抗凝血藥。臨床顯示，此藥能有效對(duì)抗血栓，療效優(yōu)于肝素，對(duì)不穩(wěn)定心絞痛，亦有較好效果。歷經(jīng)多年研究，第一個(gè)重組水蛭素Ｄesirudin終于在1999 年獲準(zhǔn)上市，但適應(yīng)癥僅限于手術(shù)后深層靜脈血栓。水蛭素類似物（Hirulog）為合成的20 肽，作用和臨床療效與水蛭素相似，由于其分子比水蛭素65 肽小，故能更容易進(jìn)入凝血塊；此外，它與凝血酶的結(jié)合力小于水蛭素，故副作用小，用藥更安全。近年來(lái)，新的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑不斷問世，除最早出現(xiàn)的阿昔單抗(abciximab)外，目前已對(duì)替羅非班（tirofiban），拉米非班（lamifiban），eptifibatide 進(jìn)行了較多的研究。、雙嘧達(dá)莫雙嘧達(dá)莫對(duì)血小板有抑制作用。該藥25mg 片劑由德國(guó)BOEHRINGER INGELHEIM于1986 年12 月通過(guò)FDA，商品名為PERSANTINE（潘生?。?、氯吡格雷該藥75mg 由賽諾菲于1997 年11 月通過(guò)FDA，商品名為PLAVIX。此外，它也可舒張末梢血管。此類藥物中領(lǐng)先的是禮來(lái)的ReoPro（阿昔單抗），由強(qiáng)生屬下的Centocor 公司授權(quán)，接下來(lái)的是默克的Aggrastat(替羅非班)和先靈葆雅的Integrilin(eptifibatide)。、第一代溶栓劑最早發(fā)現(xiàn)并使用的鏈激酶和尿激酶被稱為第一代溶栓劑。有出血傾向、胃、十二指腸潰瘍，分娩未滿四周，嚴(yán)重高血壓、癌癥患者禁用。t1/2為11～16分。禁忌證同SK。正在開發(fā)中的第三代溶栓藥有：scuPA及tPA的突變體，這兩種分子的嵌合纖溶酶原激活物，纖溶酶原激活物與抗纖維蛋白、抗血小板、抗血栓調(diào)節(jié)蛋白單克隆抗體的軛合物以及動(dòng)物(吸血蝙蝠纖溶酶激活物)或細(xì)菌(金葡菌)來(lái)源的纖溶酶原激活物。瑞士羅氏公司的該產(chǎn)品商品名為Rapilysin（速效溶栓素），未在中國(guó)上市。臨床研究中的第三代溶栓藥有孟替普酶、替尼普酶、拉諾普酶、Pamiteplase和葡激酶。組織纖溶酶原激活因子(tPA) 優(yōu)于鏈激酶，對(duì)循環(huán)血液中纖溶酶原作用很弱，對(duì)與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原作用則強(qiáng)數(shù)百倍，對(duì)血栓部位有一定的選擇性，在癥狀發(fā)作后的短時(shí)間內(nèi)給藥對(duì)恢復(fù)再灌注作用明顯，但由于半衰期較短（約3min），需短時(shí)間內(nèi)大量給藥，價(jià)格昂貴，而且引起顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)的同樣較大。因價(jià)格昂貴，僅用于SK過(guò)敏或耐受者。能直接激活纖溶酶原，使纖溶酶原從精氨酸纈氨酸處斷裂成纖溶酶。鏈激酶（streptokinase，SK）是C 組β溶血性鏈球菌產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)，能與纖溶酶原結(jié)合，形成SK纖溶酶原復(fù)合物后，促使游離的纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶，溶解纖維蛋白。纖維蛋白溶解藥（fibrinolytic drugs）激活纖溶酶而促進(jìn)纖溶，也稱溶栓藥（thrombolytic drugs），用于治療急性血栓栓塞性疾病。、血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑近年迅速發(fā)展的是一類新的血小板聚集藥，血小板糖蛋白(GP) IIb/IIIa 受體拮抗劑。并可解聚，其作用機(jī)制在于抑制磷酸二酯酶，使血小板內(nèi)cAMP 濃度上升。用于預(yù)防急性心肌再梗塞，一過(guò)性腦缺血及中風(fēng)和治療間歇性跛行，有穩(wěn)定型心絞痛等。單獨(dú)應(yīng)用作用較弱?，F(xiàn)已明確，阿司匹林對(duì)血小板功能亢進(jìn)而引起血栓栓塞性疾病效果肯定。 抗血小板聚集藥目前將抗血小板藥物分為三代：阿司匹林為第一代，噻氯匹定為第二代，而血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑為第三代。上述兩個(gè)產(chǎn)品試用于不穩(wěn)定心絞痛等新適應(yīng)癥仍在研究中。Efegatran、Inogatran 及Melagatran 和阿加曲班相似，也都是直接凝血酶抑制劑，目前均進(jìn)入Ⅱ期臨床研究。、 新型凝血酶特異性抑制劑這類藥物比肝素具有更好的抗凝和抗血栓形成活性，臨床上用于抗凝和抗血栓形成的聯(lián)合治療；用于防治某些常見的血栓性疾病，如急性冠狀動(dòng)脈綜合癥等的臨床研究正在獲得可喜進(jìn)展。低分子量肝素低分子量肝素是由普通肝素（Mr 在5000－30000）解聚而產(chǎn)生，其Mr 均在4000－8000，歷其解聚的方法不同面Mr 不同。藥用肝素是從豬小腸和牛肺中提取而得。此類中有雙香豆素（dicoumarol）、華法林（warfarin，芐丙酮香豆素）和醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）等?？寡ㄋ幏譃榭鼓?、