【正文】 因用以確定滅菌率 L 的 z 本身準確性不高，可規(guī)定積分開始和結(jié)束的最低溫度（例如 100℃） 。由物理數(shù)據(jù)（時間和溫度）計算得到 F 值也可以 F 物理來表示。例如， 一個 z=10℃的生物指示劑系統(tǒng)中，溫度降低 1℃，會使滅菌率減少大約 20%。 F 值的計算考慮了所有偏離目標溫度的波動情況，以 減少單個溫度觀察值對殺滅時間（ delivered lethality， 總等效滅菌時間）的影響。采用 z 來計算滅菌率，測試時間 溫度并將獲得的數(shù)據(jù) 累計，這樣也就獲得了滅菌工藝的模式。 z 值是 D 值改變一個對數(shù)單位所對應(yīng)溫度變化 的度數(shù)，例如由 分鐘變?yōu)? 分 鐘，或者由 分鐘變?yōu)? 分鐘。 在對比平衡滅菌賦予產(chǎn)品的物理殺滅時間和生物殺滅時間 F 值的試驗中，必須使用實際的 生物指示劑的 z 值來計算物理殺滅時間 FT。為了簡化起見，本文將全文采用攝氏溫度。在比較不同 溫度下對孢子的滅菌率 時，需要用 z 來計算 F 值。 在以下情況 下，通常有必要測試 DT 值： y 按產(chǎn)品特性設(shè)計滅菌程序需要確定產(chǎn)品分離菌的耐熱特性時 （產(chǎn)品分離菌通過熱休 克 8 獲得） ； y 評價處方變更對耐熱性的影響時； y 在常規(guī)生產(chǎn)中，需要確定從生產(chǎn)環(huán)境分離出耐熱菌的耐熱特性時； y 當需要確定作為生物指示劑用的直接接種到物料或產(chǎn)品中的耐熱孢子的 D 值時。例如，當生物指示劑分布在整個滅菌腔室時，不應(yīng)當用這些方法來評價生產(chǎn) 用滅菌器中 BI 的殺滅情況。唯一的變量只是蒸汽滅菌的時間。 需要特別注意的是，應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)方法計算 DT 值時，需嚴格遵循統(tǒng)計分析的規(guī)則。在此方法中，將額定滅菌時間范圍所有的數(shù)據(jù)通過 加權(quán)平均法合并起來，得到與每個生物指示劑 NF 平均存活數(shù)為 相對應(yīng)的平均 時間（ 11， 12， 13） y StumboMurphyCochran 法 （ 14） 。 微生物殘存曲線示例 用圖 的數(shù)據(jù)，可得到以下生物指示劑（ BI）殘存曲線的等式： Lg NF = F(T,z)/DT＋ Lg N0 Lg NF = F/＋ Lg106 還可用此等式來計算滅菌 F 分鐘后，預(yù)計的孢子數(shù) NF 。 直接計數(shù)法 此法要求在滅菌時，不要將生物指示劑全部殺滅，滅菌后，即對殘存的芽孢計數(shù)。 應(yīng)當注意，嚴格說來， DT 值并不是任何一種微生物的遺傳特性。此模式在滅菌程序生物指示劑驗證 中的應(yīng)用將在 節(jié)中介紹?？? 直接用半對數(shù)存活曲線模式或用作圖方法來分析實驗數(shù)據(jù)，設(shè)計滅菌 程序。 為了將半對數(shù)存活曲線科學(xué)地應(yīng)用到滅菌中去，試驗必須采用同類菌 株，并在恒定的 F 值（或能計算等效滅菌時間 F 值）下進行。 F 值是 該模式中用以表示濕熱滅菌時間的參數(shù)。微生物死亡速率是微生物的耐熱參數(shù) D 和殺滅時間的函數(shù)，它與滅菌程序 中微生物的數(shù)量無關(guān)。 z 值 zvalue 使 D 值變更一個對數(shù)單位 溫度需調(diào)節(jié)的度數(shù)。驗證的證據(jù) 應(yīng)通過驗證方案的合理設(shè)計并對數(shù)據(jù)資料進行科學(xué)、全面評估獲得，這些數(shù)據(jù)資料最好始于 工藝的開發(fā)階段，直至商業(yè)化生產(chǎn)。 溫度 Temperature 溫度是熱能的度量。 過熱水程序 Superheated Steam Process 指在空氣加壓條件下，以過熱水為加熱介質(zhì)持續(xù)循環(huán)的滅菌程序。用這個量值來評價無菌保證時， 106 比 103 的 滅菌保證水平要好得多。引入空氣的結(jié)果是 造成空氣加壓的條件。 飽和蒸汽 Saturated Steam 指處于水蒸發(fā)曲線對應(yīng)點壓力 及溫度的蒸汽。它以前的正式名稱為生物指示 劑耐熱性評估儀（ biological indicator evaluator resistometer— BIER vessel） 。 [同義詞：無菌保證水平（ SAL） ] 滅菌程序的性能確認 Process Performance Qualification6 指有文件及記錄的確認，以證明一個系統(tǒng)，根據(jù)書面的預(yù)先 確定的技術(shù)標準并在規(guī)定的運行 環(huán)境中運行時，能夠始終如一地完成或控制所要求的滅菌活動。 預(yù)真空程序 Prevacuum process 一個需要用真空泵或其它機械系統(tǒng)去除空氣后才開始滅菌的滅菌 程序。 熱穿透測溫探頭 Peration Probe 與裝載接觸或放入液體容器內(nèi)，用以測試裝載或液體溫度的探頭 。重要參數(shù)不合格時，需進行 調(diào)查并有說明合理處理裝載的文件和記錄。 運行參數(shù) Operating Parameters 用來定義每一個滅菌階段（如加熱、滅菌和冷卻）且需要加以控制和正確測試的參數(shù)（如時 間、溫度和壓力） 。 混合裝載 Mixed Load 指對滅菌有不同挑戰(zhàn)要求的多類裝載。 裝載區(qū) Load Zone 指滅菌腔室內(nèi)可放置被滅菌物品的區(qū)域。 泄漏率 Leak Rate 在腔室檢漏測試時，測得的進入滅菌器腔室空氣的量的速率。 熱穿透 Heat Peration 為評價滅菌器腔室內(nèi)傳遞給被滅菌品能量而進行的溫度測試。 當蒸汽進入腔室 時，將冷空氣及冷凝水通過疏水器從底部排出。生物殺滅時間可以 DT LR 計算獲得，這里， DT 是生物指示劑系統(tǒng)以 T 度為參 照溫度下的 D值， LR是滅菌過程中生物指示劑實際的對數(shù)單位下降值 （ logLgN0Lg NF） 。 F0 值（標準滅菌時間），是指 Z取 10℃時，一個濕熱滅菌程序賦予被滅菌品 ℃下滅 菌的等效滅菌時間。 Fphysical 是滅菌率 L對時間的積 分值。 滅菌保溫階段 Exposure Phase 系指滅菌程序中，為獲得設(shè)定殺滅效果，保持設(shè)定滅菌溫度的持續(xù)時間（保溫時間或保溫階 段）。例如，一個 D121℃ = 分鐘的 生物指示劑系統(tǒng)，表示在 121℃下，殺滅 90%的芽孢需要 分鐘。 蒸汽干度 Dryness Fraction4 一個蒸汽樣品中，實際潛熱與飽和蒸汽理論潛熱之比。 化學(xué)指示 劑 Chemical Indicator 系指根據(jù)受熱導(dǎo)致物理或化學(xué)變化的原理，顯示一個或多個預(yù)定變量的試驗系統(tǒng)（ 2） 2 。 滅菌器腔室的冷點 Chamber Cold Spot 在滅菌程序中，裝載區(qū)域中被滅菌品 F0 值最低和 /或熱分布試驗中溫度最低的位置。它是性能確認的組成部分。 空氣檢測器 Air Detector 安裝于飽和蒸汽滅菌器上用以檢測滅菌器腔室中空氣的裝置。 術(shù)語 每個公司對術(shù)語的使用不盡相同，有一些術(shù)語將來可能會發(fā)生變化。 日常監(jiān)控（第 節(jié)） 闡述日常性能監(jiān)控的要求，以保持滅菌程序的受控狀態(tài)。本節(jié)指導(dǎo)產(chǎn)品或物品的濕熱滅菌法的使用者，如何將滅菌科科學(xué)的理論應(yīng)用于實際。圍繞“驗證”這 一總的主題，按圖 的程序討論了包括熱力學(xué)（第 節(jié)）在內(nèi)的微生物學(xué)、滅菌科學(xué) 和滅菌程序，因為它們本指南圖 所述內(nèi)容的基礎(chǔ)。 本技術(shù)報告總體目標是提供理解濕熱滅菌科學(xué)所需的必要信息及技術(shù)細節(jié)， 為制訂滅菌 方針提供方便。應(yīng)將本報告看作一個指南。原文的重點是濕熱滅菌的微生物學(xué)和工程設(shè)計 ，本修訂 版仍以此為中心，并通過更新以包括近代出現(xiàn)的課題。本報告參考了最新的科技出版物、國 際法規(guī)文件、期刊文章、技術(shù)論文和書籍，從中可查得更多詳細并有說服力的數(shù)據(jù)和資料。本文無意確立濕熱滅菌驗證的標準，它只是對現(xiàn)有 參考文獻作系統(tǒng)的回顧和總結(jié)。 范圍 新的標題“濕熱滅菌的驗證 滅菌程序的設(shè)計、開發(fā)、確認和日常監(jiān)控”反映了本技術(shù) 報告的重點放在生產(chǎn)上。 工藝開發(fā)（第 節(jié)） 介紹了藥品生產(chǎn)中實際應(yīng)用的滅菌程序（過度殺滅和按具體產(chǎn) 品特點來確定程序）的設(shè)計理論。 滅菌工藝的性能確認 （第 節(jié)） 是滅菌程序驗證的核心。本節(jié) 還包括變更控制、 系統(tǒng)適用性及定期再確認的內(nèi)容。然而，在一個公司 內(nèi)，驗證方案中所采用的術(shù)語必須清晰、明確，易于理解。 空氣增壓滅菌程序 Air Overpressure Sterilization Process 指在大于飽和蒸汽壓的控制壓力下運行的濕熱滅菌程序， 通常用壓縮空氣使滅菌腔室達到所 需的壓力 空氣去除試驗 Air Removal Test 用于評估滅菌器空載條件下空氣去除和蒸汽穿透的一種試驗（例如， BowieDick 測試法， DART， Lantor Cube， Browns 測試法） ，此類滅菌器用于多孔 /堅硬 物品類裝載的滅菌。 分組法 Bracketing Approach 將待試驗的