【正文】 Tyr激酶（胰島素受體等）等 Ser/Thr激酶（ TGF?受體） OP 配體誘導的細胞膜受體的主要類型 胞外 胞內(nèi) 受體蛋白 無活性 G蛋白 無活性效應酶（ AC或 PLC等） 活性 G蛋白 活性效應酶產(chǎn)生cAMP等第二信使 胞外 胞內(nèi) 胞外 胞內(nèi) 胞外 胞內(nèi) 配體 配體結合位點 離子 ADP ＡＴＰ ADP ＡＴＰ Tyr激酶（無活） 底物蛋白 （ EPO受體等 ） （心鈉素 ANF受體） GTP 3’5’cGMP PPi 底物蛋白 Tyr側鏈 Pi OH Tyr磷酸酶（ CD45蛋白受體） 配體 OH ATP ADP ATP ADP ATP ADP HO 底物蛋白 PTyr結合蛋白 PO 磷酸化的底物蛋白 ATP ADP ATP ADP Ser/Thr激酶（ TGF?受體 ） 7. 激酶（胰島素 受體等 ） 第六節(jié) 激素分泌的調(diào)節(jié) 一、 細胞水平的調(diào)節(jié) 也稱原始調(diào)節(jié)，有幾種調(diào)節(jié)方式 ⑴ 能量水平的調(diào)節(jié) ATP/ADP ： ATP 抑制許多能量代謝的關鍵酶（如糖代謝中的 糖元磷酸化酶、磷酸果糖激酶、丙酮酸脫氫酶、檸檬酸合成酶、 檸檬酸脫氫酶、 α 酮戊二酸脫氫酶）；而 ADP 則相反。 受體 Ser／ Thr激酶 受體 Ser／ Thr激酶了解甚少 。 Tyr磷酸酶 存在于質(zhì)膜表面 ， 兼有 受體和磷酸酶 作用 ，故 稱 作 受體 Tyr 磷 酸 酶 (receptortyrosine phosphatases)。 ANPs受體 兼有受體和鳥苷酸環(huán)化酶功能 ， 故稱 受體鳥苷酸環(huán)化酶 (receptor guanylate cyclases)。 包括： ① 多數(shù)局部信號介導作用的細胞因子受體 ， 如紅細胞生成素 (erythropoietin， EPO)受體 、 干擾素 (interferon， IFN)受體 。 有 4個主要亞族： ERK、 JNK、 p38MAPK和 ERK5。 活化的 PDGF受體與胞內(nèi)信號蛋白（含 SH2）結合 胞外 胞內(nèi) Ras蛋白 Ras蛋白 是一種小分子單體 GTP酶 ， 功能 :介導信號從 RTKs－細胞核 ,調(diào)節(jié)細胞增殖 、 分化 。 RTKs的靶蛋白 一般都含有 保守的同源結構域 SH2和 SH3。 ⑤ 成纖維細胞生長因子受體 （ fibroblast growth factor, FGFR)。 Manning et al. (Science, 298, 19121934). 人類蛋白激酶譜系介紹 518種蛋白激酶研究證明， 478種催化結構域序列相似 受體 Tyr激酶的類型 RTKs的結構特點 ， 將 RTKs分為 6種類型 : ① EGF受體 （ epidermal growth factor receptor， EGFR ） 。 G蛋白偶聯(lián)的離子通道 四、酶偶聯(lián)受體介導的信號傳遞 介導細胞外信號傳遞的 酶偶聯(lián)受體也是跨膜蛋白 。 CaM) 三 、 G蛋白和離子通道 G蛋白主要通過 cAMP和 Ca2+兩條途徑 介導信號傳遞 。 PKC激活特異基因轉(zhuǎn)錄的兩條信號傳導途徑 + 編碼區(qū) 促分裂素原活化蛋白激酶 (mitogenactivated protein kinases,MAPK）；血清反應因子 (SRF) mRNA (三 ) Ca2+結合蛋白 細胞內(nèi)為什么會存在 高親和 Ca2+結合蛋白 ？ 游離 Ca2+ 水平 一般很低 (小于 107M)， 即使在Ca2+內(nèi)流時 也不超過 5 106M， 因此 細胞內(nèi)任何依賴 Ca2+調(diào)節(jié)的靶蛋白對 Ca2+必須有高親和力 。 當 IP3誘導胞質(zhì) Ca2+水平增加時 ， PKC從胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到質(zhì)膜內(nèi)側 ，并 被 Ca2+ 、 DAG和磷脂酰絲氨酸 （ 膜磷脂 ） 激活 。 哺乳動物存在 4種磷脂酶 C： PLC?, ?, ?和 ?。 （ 一 ） IP3和 Gq 肌醇三磷酸 （ IP3） 是 偶聯(lián)細胞表面受體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜Ca2+通道的第二信使分子 。 RyR受體： 三種亞型（ RYR1,骨骼??； RYR2,心??； RYR3,分布 廣，主要在腦內(nèi)）； IP3R： 同四聚體，每個亞基結合一分子 iP3；已知 IP3受體分 子含 SI和 SII2個片斷：其中 SI為 45bp結合位點 ，而 SII則為 120bp的兩個磷酸化部位之間調(diào)控位點 ；可 剪接成 a、 b、 c 3個片 段 ， 從而構成 SⅡ+ ， SⅡb ， SⅡ （ bC） ， SⅡ （ aBC） 剪接型 。 鈣進入胞內(nèi)途徑主要有三 : 電壓門控的鈣通道 (voltage operated calcium channel,VOC)、 受體門控的鈣通道 (receptor operated calcium channel,ROC)和 鈣庫控制的鈣通道 (store operated calcium channel,SOC)。 現(xiàn)已清楚 ， Ca2+對糖代謝 、 細胞分泌和增生 等具有重要作用 。因此 ， 激素的 信號必須放大 ， 才能產(chǎn)生足夠的 cAMP。 去磷酸化 有 4種 Ser／ Thr蛋白磷酸酶 : 包括 蛋白磷酸酶 (protein phosphatases)I、 IIA、 IIB和 IIC。 如 腎上腺素： ① 腎上腺素與受體結合 ② 使 Gs中發(fā)生 GTP與 GDP替換 ③ Gs使 AC活化 ④ cAMP↑ ⑤ PKA活化 ⑥核內(nèi) CREB磷酸化 ⑦ 活化的CREB二聚化并與早期基因 CRE元件結合，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄 反式作用因子 CREB (CREbinding protein,CREB)可與 立早基因（ immediate early genes， IEGs） 啟動子中 順式作用元件 CRE（ cAMP response element)結合，調(diào)控其表達 。 分布最廣泛的是 cAMP和 Ca2+信號途徑 ． 一 、 cAMP信號途徑 二 、 Ca2+信號傳遞途徑 三 、 G蛋白和離子通道 四 、 酶偶聯(lián)受體介導的信號傳遞 一 、 cAMP信號途徑 Sutherland等 （ 1959 ） 發(fā)現(xiàn)： 腎上腺素和胰高血糖素結合于肝細胞表面 ， 并誘導胞內(nèi)產(chǎn)生 cAMP。如 Ins、 EGF、 POGF和 CSF1等 生長因子受體。 受體與激素結合后，導致 離子通道開放 ，促進 細胞內(nèi)、外離 子的跨膜流動 ， 產(chǎn)生去極化 。 （ 如糖尿病因： 靶細胞受體減少、親和力下降和受體抗體；血 液胰島素抵抗物質(zhì)；胰島 β 細胞功能障礙）。 單獨 A亞基 可促進轉(zhuǎn)錄，而濃度需比二聚體高 1015 倍， B亞基 不能單獨促進轉(zhuǎn)錄。因為靶組織中含有與激素親和力很高的受體 (kd=109 － 1010 Mol/L)。故 類固醇激素受體 在細胞內(nèi)均一分布 。 第四節(jié)、 激素受體 作用機理 激素循環(huán)于血液中，盡管可以與任何細胞接觸，但 它只能被靶細胞捕獲，這是因為靶組織有識別不同激素 的受體。 泛素 (Ubiquitin):Goldstein從胸腺得到，但分布廣泛。 皮質(zhì)： 糖皮質(zhì)激素（ glucocorticoid） 醛固酮（ aldosterone ） 睪丸： 睪酮（ testosterone,T） 二氫睪酮（ Dihydrotestosterone， DHT） 卵巢： 雌激素（ estrogen,E2） 黃體： 孕酮（ estradiol,P4） 6. 性腺