20xx年醫(yī)學專題—美國fda非腸道用凍干制劑檢查指南-資料下載頁
2024-11-17 22:27本頁面
【正文】 汽滅菌后，在凍干機腔室的底部會有一些冷凝水。有些藥廠在滅菌后用“加壓排水法”通過地漏排放冷凝水；但有些藥廠卻在常壓下從地漏排放。這樣，非無菌空氣能通過排放管污染腔室。還有些廠試圖用高于大氣壓的無菌氮氣吹入腔室，使其干燥。 我們在一次生物藥廠的檢查中，發(fā)現(xiàn)滅菌后的冷凝水曾引起假單孢菌屬的污染，在滅菌及作業(yè)完成后在腔室擱板表面的常規(guī)取樣中檢查出了大量的假單孢菌屬。滅菌及冷卻后，將腔室門打開時，經(jīng)常有冷凝液濺到地板上，在門下地板表面取樣中也發(fā)現(xiàn)了假單孢菌屬的污染。由于該廠確認了冷凝液引起的污染問題，他們改裝廠腔室的排水管道，并增加了一條通向水封真空泵的管道。 凍干產(chǎn)品的成品檢驗 凍干劑的成品測試的內(nèi)容有：裝量差異、水分、穩(wěn)定性考察及無菌檢查。 1．裝量差異 美國藥典包括兩類試驗：含量均勻度和重量差異。重量差異適用于由真正的溶液通過冷凍干燥制備在最終容器中的各種固體，不管在溶液中是否添加了什么組分。當其他賦形劑或添加劑存在時，只有樣品重量與效價(主藥量)之間存在一定相關性的條件下，重量差異的檢測才是有意義的。在含量測定時，通常是在不知道樣品重量的情況下將藥物溶解，測得的是西林瓶中總的量。進行這類定量測定可以為產(chǎn)品標簽上的標示量提供數(shù)據(jù)，但是，由于樣品的重量、來知，故無法得到劑量均勻度的信息，應確定測得的主藥含量同檢品重量的相關性。 2．穩(wěn)定性考察 西林瓶中水分顯然是凍干劑的關鍵項目。應回顧檢查藥廠建立“產(chǎn)品合格和符合穩(wěn)定性要求”水分控制限度的數(shù)據(jù)和資料。與其他制劑一樣，有效期和水分控制標準應以最差的數(shù)據(jù)為基礎，即藥廠應確定數(shù)據(jù)能證明在該水分條件下產(chǎn)品有足夠的穩(wěn)定性。 在作主藥測定以便“準予合格”的同時，應對樣品重量已知的產(chǎn)品作穩(wěn)定性試驗。要知道，對一個高于平均裝量(重量或體積)的西林瓶(樣品)進行測定時，測得主藥含量的結(jié)果較高，但它并不代表整批產(chǎn)品主藥的含量。此外，有效期和穩(wěn)定性也應以水分含量高的批次為基礎，在建立水分控制標準(限度)時，這些數(shù)據(jù)均應考慮。 劉于那些主藥含量隨時間下跌的產(chǎn)品，通常主藥的標準有二個。在出廠檢驗時的控制標準(限度)要高，比該產(chǎn)品有效期內(nèi)美國藥典或正式注冊的標準要高一些，以確保美國藥典所規(guī)定的“藥品在其有效期的任何時間都應當符合所規(guī)定的各項標準”的要求。 穩(wěn)定性考察應對老樣品定量測試并按標簽上規(guī)定的最長儲存時間安排的測試計劃作出規(guī)定。有些藥廠在沒有作不同時間間隔特別是標簽所規(guī)定有效期試驗的條件下制訂了產(chǎn)品的有效期。此外，穩(wěn)定考察還應包括對再溶解后藥液的最高和最低二個濃度的試驗，因高濃度藥液的降解速度一般比低濃度的高。 3．無菌檢查 就凍干制劑的無菌檢查而言，溶解凍干劑產(chǎn)品的溶劑是一個必須注意的方面。盡管標簽上規(guī)定應用抑菌的注射用水、無菌注射用水溶解產(chǎn)品。因為抑菌的注射用水中隱含著毒性，所以許多醫(yī)院往往只用注射用水來溶解產(chǎn)品。抑菌注射用水可以殺死污染產(chǎn)品的某些生長態(tài)菌，從而掩蓋了產(chǎn)品的實際污染程度。 和其他無菌產(chǎn)品的無菌檢查一樣，應當弄清哪些是第—次無菌檢查呈現(xiàn)陽性結(jié)果的批號，并對結(jié)果作系統(tǒng)的回顧和檢查。 成品檢查——回熔 美國藥典指出對非經(jīng)腸道藥進行100%目檢符合，生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求，它包括對無菌凍干粉末的目檢。干餅體積及其外觀是目檢的重要方面，而外觀的重點又在“回熔”上。 回熔是干餅損壞的表現(xiàn)，究其原因是發(fā)生了由固態(tài)向液態(tài)的變化，即凍干過程中的升華(從固態(tài)到氣態(tài))不完全。與之相關的問題是藥物物理形成的變化和形成濕塊的風險，它將導致產(chǎn)品不穩(wěn)定性的增加和降解的加快。 另一個可能出現(xiàn)的問題是溶解度變差。在給病人輸注時，由于輸液器上通常裝有—個過濾器，如果藥物溶解不完全，溶解時間的延長可導致藥效的部分喪失。 藥廠應該了解這類部分回熔或完全回熔凍干產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況。文獻表明，—些凍干產(chǎn)品，如頭孢菌素類抗生素，其晶狀體的穩(wěn)定性優(yōu)于無定形體。在干餅的回熔體部分可能存在無定形體，那里的升華是不完全的。 (美國食品藥物管理局 法規(guī)事物辦公室 地方業(yè)務辦公室 現(xiàn)場調(diào)查部) (鄧海根譯 錢應璞校)內(nèi)容總結(jié)
（1）美國FDA非腸道用凍干制劑檢查指南
引言
凍干是指藥品冷凍后在真空狀態(tài)下不經(jīng)液態(tài)，直接從固態(tài)升華至氣態(tài)，由此去除水分的作業(yè)過程
（2）近期發(fā)生過一例投訴，說藥品是液狀而沒凍干，究其原因即是凍干程序開始前部分藥瓶已經(jīng)封口
（3）我們檢查到有一個藥廠以注射用水作為最終清洗劑淋洗凍干機，當腔室是濕的時候，用環(huán)氧乙烷滅菌，正如上面已討論的那樣，此條件下腔室可得到較好的滅菌效果，但對相關的管路系統(tǒng)而言，這是不夠的
數(shù)學相關推薦
鄂ICP備17016276號-1