20xx年醫(yī)學(xué)專題—caspase家族及在細(xì)胞凋亡中的作用-資料下載頁
2024-11-17 22:17本頁面
【正文】 ，但不能被ICE敏感的YVADCHO所阻斷。caspase 7對(duì)DEVDCHO抑制劑的敏感性只有caspase3的1/3，對(duì)CrmA那么很不敏感。6. caspase9通過搜索人類基因組數(shù)據(jù)庫中與caspase7同源的序列，Duan等找到一個(gè)命名為ICELAP6的基因序列，編碼414aa，分子量46kD。序列分析說明它也屬于ICE/CED3家族，在相當(dāng)于ICE活性局部的序列中，caspase9與其它成員有30%左右的同源性，它的原結(jié)構(gòu)域很長，與caspase3相似。在caspase9中與結(jié)合底物有關(guān)的6個(gè)氨基酸殘基都得到了保存，但它的酶活性中心的五肽序列與其它ICE/CED3蛋白酶的QACRT不同，是QACGG，這是繼caspase8的QACQG之后出現(xiàn)的另一種活性中心變異，這種變異也不影響蛋白酶的酶切活性。caspase8的分布很廣泛，在許多胚胎和成人組織中都有分布。顆粒酶B可以活化caspase8，活化后可以剪切PARP。乳腺癌細(xì)胞系MCF7轉(zhuǎn)染caspase8基因后出現(xiàn)凋亡，這種作用可以被zVAD fmk所阻斷。當(dāng)活性中心的半胱氨酸被突變后，caspase8失去促凋亡的作用。7. caspase10Alnemri等于1996年通過在GenBank中尋找caspase3的表達(dá)序列標(biāo)記，從人Jurkat T淋巴細(xì)胞cDNA文庫中同時(shí)克隆出caspase8和caspase10，分別命名為Mch5和Mch4。caspase10含有497aa，分子量55kD，與其它成員有30~50%的同源性。caspase10分子結(jié)構(gòu)的顯著特點(diǎn)是其N端也有兩個(gè)FADD氨基端樣結(jié)構(gòu)域，所以它也可能與caspase8一樣是將細(xì)胞膜事件轉(zhuǎn)化為細(xì)胞漿事件的一個(gè)環(huán)節(jié)。caspase10的酶活性中心也與caspase8一樣，是QACQG，而不是一般的QACRG五肽序列。caspase10分布廣泛，基因定位于2p12，基因轉(zhuǎn)染昆蟲細(xì)胞系Sf9中可以引起細(xì)胞凋亡，其活性可以被DEVDCHO所抑制。8. caspase11Yuan等于1996年從小鼠胸腺細(xì)胞cDNA文庫中發(fā)現(xiàn)，命名為ICH3。373aa，42kDa，與ICE有46%同源性，活性中心為QACRG，ICE中與催化活性有關(guān)的氨基酸殘基得到了保存，包括His20Gly207和Cys254，與P1結(jié)合有關(guān)的氨基酸殘基也保守，包括Arg14Gln25Arg310和Ser316。caspase11表達(dá)于許多組織，與ICE表達(dá)模式相似，并可以被LPS所誘導(dǎo)。在Rat1細(xì)胞中過量表達(dá)caspase11可以引起細(xì)胞凋亡，CrmA和BCL2可以阻斷這種凋亡。caspase11可以被顆粒酶B剪切并活化。caspase11雖不能剪切IL1b 前體，但可以活化ICE，通過ICE再活化IL1b 。所以在細(xì)胞凋亡中，caspase11可能作用于ICE上游，在受LPS刺激后首先活化，然后再通過活化ICE，一方面剪切IL1b ，引起炎癥反響，另一方面還可以在有些細(xì)胞中引起細(xì)胞凋亡。9. mICH3和mICH4通過松馳雜交方法也發(fā)現(xiàn)了另兩種鼠的ICE同源蛋白，分別稱為mICH3和mICH4。MICH3在靜止細(xì)胞表達(dá)水平很低，但LPS刺激后上調(diào)，基因剔除的小鼠可以抵抗LPS引起的致命的影響，所以推測它屯炎癥過程有關(guān)。MICH3不能剪切proIL1b，但過量表達(dá)時(shí)可以引起細(xì)胞凋亡。三 caspase家族蛋白酶在細(xì)胞凋亡中的活化順序caspase蛋白酶在死亡受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中起著中心的作用。Fas與配體結(jié)合而活化后，首先引起YVAD和zVAD敏感的ICE家族蛋白酶活化，然后再活化DEVD敏感的蛋白酶。其中caspase8是這一凋亡過程中首先被活化的ICE家族蛋白酶。Caspase8活化后，一方面它可以剪切活化caspasecaspasecaspasecaspase9和caspase10，通過這些蛋白酶剪切底物使凋亡得以進(jìn)行；另一方面，它的活性可以被CrmA所抑制，籍此可作為細(xì)胞凋亡負(fù)調(diào)控因素作用的環(huán)節(jié)。caspase8的活化可以是Fas與其配體結(jié)合引起的FADD蛋白與caspase8結(jié)合的結(jié)果，也可能是顆粒酶B、ICE等作用的結(jié)果。所以其它能夠引起細(xì)胞凋亡的因素也可以通過激活顆粒酶B或ICE來激活凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。caspase8活化后引起caspase3和caspase7活化，這兩種酶都可以剪切PARP，引起DNA的降解。另外caspase3還可以活化caspase6，后者可以降解層蛋白B。此外，U1核糖體蛋白的70kD亞基(U170K)、DNA依賴的蛋白(DNAPK)的催化亞基、微絲相關(guān)蛋白Gasb actin、PKCd、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I和II等也都可能作為caspase3和caspase6的作用底物。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞的凋亡過程中caspase 7是與CED3最相似的蛋白酶，它們完成了大局部剪切底物的作用，發(fā)揮了CED3在美麗線蟲中發(fā)揮的作用。目前認(rèn)為，能夠?qū)⒓?xì)胞膜事件與細(xì)胞漿事件聯(lián)系起來的蛋白質(zhì)除了FADD/caspse8通路外還有其它形式，新發(fā)現(xiàn)的胞漿蛋白CRADD可以將RIP與caspase2聯(lián)系起來。另外，caspase10和caspase9都已被證明可以在凋亡信號(hào)傳導(dǎo)過程中先于其它蛋白酶活化，并通過其酶活性將信號(hào)傳給其它c(diǎn)aspase蛋白酶。其它ICE家族蛋白酶雖然也在不同程度上參與凋亡過程，但具體細(xì)節(jié)還不十分清楚，它們可能是在不同細(xì)胞和組織起作用，也有可能是作為后備機(jī)制輔助上述途徑的進(jìn)行內(nèi)容總結(jié)
〔1〕caspase家族及在細(xì)胞凋亡中的作用
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注:本文僅是根底知識(shí)，目前這方面進(jìn)展十分快，需要更新更多的知識(shí)
〔2〕在活性Cys周圍的氨基酸序列也很保守，一般都有GlnAlaCysArgGly(QACRG)五肽序列，在caspasecaspase10中為QACQG，在caspase9中是QACGG，這三個(gè)成員都有一個(gè)氨基酸殘基的變異，但這種變異不影響蛋白酶的剪切活性和特異性
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