【正文】 輕重的作用，目前已在加拿大、美國、日本等多個國家上市。在我國，我國美羅培南的生產(chǎn)僅處于起步階段，其使用主要依靠進(jìn)口，昂貴的價格必將限制它們在臨床的廣泛應(yīng)用。若美羅培南開發(fā)成功，立足于國內(nèi)原料，則其價格可大幅度下降，預(yù)計(jì)為現(xiàn)有價格的四分之一左右，普通消費(fèi)者即可負(fù)擔(dān)。美羅培南的廣泛使用，將提高全民健康水平，極大的豐富國內(nèi)抗感染藥物市場，并促進(jìn)沈陽市醫(yī)藥企業(yè)的發(fā)展；，若能進(jìn)入國際藥品市場，則可創(chuàng)造更巨大的經(jīng)濟(jì)效益。美羅培南若能成功上市，不僅能夠?yàn)槟壳皣鴥?nèi)臨床上抗感染藥物增添一個療效顯著的新品種，取得經(jīng)濟(jì)效益，它的社會效益也是巨大的。它的成功可為我們在新型碳青霉烯類藥物研究方面提供寶貴的經(jīng)驗(yàn)，積累資金，開展后續(xù)品種的研究，實(shí)現(xiàn)在成長壯大中追求自主創(chuàng)新、技術(shù)領(lǐng)先的最終目標(biāo)。 項(xiàng)目的風(fēng)險分析（含技術(shù)、資金、管理的風(fēng)險分析等） 美羅培南的化合物專利由日本住友公司于1984年5月9日申請，后在歐美諸國進(jìn)行了申請，但沒有在中國申請專利保護(hù)，且目前專利已過期，目前，本品在中國亦沒有申請行政保護(hù)，故本品的開發(fā)無專利侵權(quán)之虞。本課題組現(xiàn)開發(fā)的美羅培南原料及制劑的制備工藝操作簡單、工藝點(diǎn)可控性強(qiáng)，反應(yīng)條件溫和，有較強(qiáng)的工業(yè)化可行性；最終產(chǎn)品性質(zhì)穩(wěn)定且易于精致純化的，技術(shù)上風(fēng)險較小。作為一個國外已上市且銷售狀況良好的仿制藥物，本品在未來市場上被淘汰的風(fēng)險性也很小。該項(xiàng)目立題依據(jù)充分，研究計(jì)劃周密，對設(shè)備要求不高，現(xiàn)實(shí)可行性強(qiáng)；項(xiàng)目組成員配備合理，專業(yè)素質(zhì)高。降低了研究開發(fā)的風(fēng)險，增加了項(xiàng)目的可行性。本課題組在課題負(fù)責(zé)人宮平教授的領(lǐng)導(dǎo)下曾多次完成新藥的研究開發(fā)項(xiàng)目，積累了豐富的科研經(jīng)驗(yàn)和新藥開發(fā)經(jīng)驗(yàn)；與協(xié)作單位進(jìn)行多次合作，有良好的合作關(guān)系，能夠保證各項(xiàng)研究按期進(jìn)行，不存在管理風(fēng)險。資金方面，我們已自籌經(jīng)費(fèi)70萬元，保證了項(xiàng)目前期工作的順利進(jìn)行，大大降低了項(xiàng)目的資金風(fēng)險。四、項(xiàng)目實(shí)施計(jì)劃項(xiàng)目實(shí)施年限及年度計(jì)劃安排 計(jì)劃用二年時間完成本課題的研究，具體年度計(jì)劃安排如下：[1] 原料藥制備工藝優(yōu)化，對各步反應(yīng)的工藝點(diǎn)進(jìn)行考察，；制備工藝的中試放大研究，供研究用樣品制備。[2] 進(jìn)行藥物制劑研究，制劑處方及制備工藝考察，制劑制備工藝中試放大研究。[3] 開展并完成原料藥及制劑的質(zhì)量研究工作，制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。[4] 開展原料藥及制劑的穩(wěn)定性研究工作。[1] 繼續(xù)原料藥及制劑的制備工藝優(yōu)化、中試放大工藝考察工作。[2] 繼續(xù)開展原料藥及制劑的穩(wěn)定性研究工作。[3] 整理申報資料，遞交國家食品藥品監(jiān)督管理局，申報美羅培南原料藥及制劑的生產(chǎn)。[4] 預(yù)計(jì)取得美羅培南原料藥及制劑的新藥證書及生產(chǎn)批件。項(xiàng)目的研究技術(shù)路線 在參考文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，經(jīng)不斷的研究和摸索，課題組采用了與國外文獻(xiàn)不同的合成路線，對其工藝進(jìn)行了大幅度的改進(jìn)制得目標(biāo)化合物。以反式4羥基L脯胺酸和碳青霉烯母核為起始原料，經(jīng)?；磻?yīng)、磺?；磻?yīng)、硫代乙?；磻?yīng)、水解反應(yīng)、縮合反應(yīng)、催化氫化反應(yīng)共六步反應(yīng)制備得到產(chǎn)品。工藝路線Fig. 1所示，將按照該路線進(jìn)行制備工藝優(yōu)化、中試放大研究。Fig. 1 The synthetic route of meropenem項(xiàng)目實(shí)施過程中需要解決的幾項(xiàng)關(guān)鍵問題（含技術(shù)問題、資金籌措等） 本課題需要解決的關(guān)鍵問題如下：[1] 美羅培南原料藥制備工藝研究a、 原料藥合成路線的設(shè)計(jì)，反應(yīng)原料的選擇，工藝條件考察，反應(yīng)收率的提高；b、 原料藥晶體的制備，產(chǎn)物的精致及純化方法；c、 中試放大研究，制備供質(zhì)量研究和制劑研究用樣品，實(shí)現(xiàn)原料藥的工業(yè)化生產(chǎn)。[2] 美羅培南制劑的研究工作，制劑處方、輔料的選擇、輔料與主藥的相互作用考察，確定制備工藝，并進(jìn)行制備工藝優(yōu)化及中試放大，完成制劑實(shí)驗(yàn)室制備工藝向大規(guī)模生產(chǎn)的過渡。[3] 原料藥及制劑的質(zhì)量研究工作及穩(wěn)定性研究工作，進(jìn)行影響因素實(shí)驗(yàn)、加速實(shí)驗(yàn)、室溫留樣實(shí)驗(yàn)等研究。[4] 按照《新藥注冊管理辦法》的要求，總結(jié)整理材料，申請生產(chǎn)，取得美羅培南原料藥及制劑的新藥證書及生產(chǎn)批件。 項(xiàng)目預(yù)期總體目標(biāo)和階段目標(biāo)，具體的考核指標(biāo)（含主要技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)） 本課題組預(yù)期的總體目標(biāo)如下：[1] 按照《藥品注冊管理辦法》及國家有關(guān)規(guī)定，完成美羅培南的臨床前研究工作；[2] 總結(jié)所有研究資料，遞交國家食品藥品監(jiān)督管理局，申請生產(chǎn)；[3] 獲得美羅培南原料藥、制劑的新藥證書及生產(chǎn)批件，使之早日投入生產(chǎn)并創(chuàng)造巨大的經(jīng)濟(jì)效益和良好的社會效益。本課題組對新型抗感染藥物美羅培南原料及制劑的階段性目標(biāo)和具體的考核指標(biāo)如下： 確定美羅培南原料合成路線及制備工藝，確定最優(yōu)工藝參數(shù)； 確定美羅培南制劑處方及制備工藝，確定最優(yōu)工藝參數(shù)； 完成質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，制定美羅培南原料及制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案； 完成美羅培南原料及制劑的長期穩(wěn)定性研究試驗(yàn)，形成申報材料； 進(jìn)行美羅培南原料中試放大研究，確定中試制備工藝，確定最優(yōu)工藝參數(shù)； 進(jìn)行美羅培南制劑中試放大研究，確定中試制備工藝，確定最優(yōu)工藝參數(shù)； 按照《藥品注冊管理辦法》關(guān)于申報國家級新藥的有關(guān)規(guī)定總結(jié)整理材料，取得美羅培南原料藥及制劑的新藥證書及生產(chǎn)批件。 項(xiàng)目的關(guān)聯(lián)行動，相關(guān)的基本建設(shè)、技術(shù)改造、技術(shù)引進(jìn)、國際合作等落實(shí)情況 本課題組在對大量文獻(xiàn)調(diào)研總結(jié)的基礎(chǔ)上，開發(fā)了一條操作簡單、工藝點(diǎn)可控性強(qiáng)，反應(yīng)條件溫和，最終產(chǎn)品性質(zhì)穩(wěn)定且易于精致純化的制備工藝，有較強(qiáng)的工業(yè)化可行性。課題組基礎(chǔ)設(shè)施完備，現(xiàn)有條件即可滿足對原料藥及制劑研制開發(fā)的需要。所有技術(shù)均為自有技術(shù)，不涉及技術(shù)引進(jìn)問題。在研制過程中，可對部分工藝點(diǎn)進(jìn)行優(yōu)化。五、有關(guān)附件材料核心內(nèi)容說明（以下所列為必須提供的附件）技術(shù)合同（轉(zhuǎn)讓合同、合作合同）沈陽管城制藥有限責(zé)任公司（以下簡稱甲方）與沈陽藥科大學(xué)（以下簡稱乙方）合作研究開發(fā)《碳青霉烯類抗生素美羅培南的研究與開發(fā)》項(xiàng)目，雙方經(jīng)過平等協(xié)商，簽定了合作開發(fā)（委托）協(xié)議，并由雙方共同恪守。該協(xié)議的核心內(nèi)容為： 規(guī)定研究開發(fā)項(xiàng)目的技術(shù)目標(biāo)和內(nèi)容； 對甲、乙雙方在合作過程中各自應(yīng)盡的義務(wù)、履行的職責(zé)和項(xiàng)目執(zhí)行過程中的分工問題做了明確說明：甲方負(fù)責(zé)美羅培南原料藥和片劑的中試放大工作，并負(fù)責(zé)提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及長期穩(wěn)定性研究所需樣品；乙方負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)室制備原料藥和制劑工藝的優(yōu)化工作，并對甲方技術(shù)人員進(jìn)行技術(shù)培訓(xùn)；乙方負(fù)責(zé)組織本項(xiàng)目的新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及長期穩(wěn)定性研究工作和申報新藥證書、生產(chǎn)批文，并承擔(dān)所需的全部費(fèi)用。明確說明了風(fēng)險損失承擔(dān)情況，應(yīng)遵守的保密義務(wù)以及因履行本協(xié)議所產(chǎn)生的研究開發(fā)成果及其相關(guān)知識產(chǎn)權(quán)權(quán)利歸屬問題。22 / 2