【正文】 的量濃度、π為疏水參數(shù)、σ為電性參數(shù)、Es為立體參數(shù)、k1,k2,k3,k4代表權(quán)重即各因素貢獻大小的系數(shù)。疏水參數(shù)π是被取代的化合物的脂水分配系數(shù)（正辛醇水）（logP）與未取代的母體化合物的脂水分配系數(shù)之差。π2表示藥物的親脂性和生物活性呈倒拋物線關(guān)系。隨著脂溶性增加，到達作用部位的概率也逐漸增加，達高峰后，又由于親脂性過大，則藥物難以在水相中運轉(zhuǎn)，而在脂肪組織中含量增加，使到達作用部位的概率又下降，所以藥物需要適當?shù)氖杷?，活性最大時的疏水性為最適π值(logP0 )。（參見下面的HANSCH拋物線模型）電性參數(shù)指取代基的電性效應(yīng)對分子反應(yīng)性能的影響。①Hammett取代常數(shù)(σ)反映芳環(huán)間位或?qū)ξ簧蟼?cè)鏈取代基的影響(共軛效應(yīng)與誘導效應(yīng)之和)，σ為正值表示為吸電子基；負值表示為推電子基。②Taft取代常數(shù)(σ *)是反映脂肪族化合物中未構(gòu)成共軛體系的取代基團極性效應(yīng)的量度。 立體參數(shù)：反映所代表基團的大小及它對配體受體位相互作用接近的影響。①Taft Es值為用酸性介質(zhì)中的水解速率常數(shù)反映立體因素的影響。氫的Es值為零，基團越大，Es值越負。②摩爾折射（MR）反應(yīng)是液體的物質(zhì)的量體積，若方程中MR項為負值，即表示空間位阻為重要影響因素，如果為正值，說明由誘導極化產(chǎn)生的色散力為主要影響因素。③van der Waals參數(shù)，用van der Waals體積（Vs）和半徑（rv）來表示基團的實際大小，van der Waals半徑和Taft Es值用作立體參數(shù)的主要缺點是具有這些常數(shù)的基團數(shù)目很有限。④最小立體差異(MSD)參數(shù)：反映一個化學式與另一個化學式相互重疊在一起時，以其不重合部分的差異為基礎(chǔ)。Kubinyi雙線性模型：該模型與Hansch的拋物線模型的不同點是曲線的上升及下降部分均為直線，僅在最適logP0附近為拋物線，且兩直線的斜率根據(jù)數(shù)據(jù)的分布情況而變化，而不是像拋物線那樣上升和下降兩部分為對稱的弧線，因此對數(shù)據(jù)可更好地擬合。HANSCHFUJITA法的注意：（1）所有化合物必須是同源物，即母環(huán)相同（2）與受體具有相同的作用機理（3）需要化合物具有較大的物理化學性質(zhì)的差異（4）所選擇的參數(shù)之間不能有相關(guān)性（5）化合物的活性差異至少要大于10倍（6）建?；衔锏臄?shù)量至少是回歸分析選用參數(shù)的5倍。 HANSCHFUJITA法的限制：（1）只考慮化合物與受體的作用位點，而不考慮化合物化合物與受體結(jié)合時的構(gòu)象變化（2）所有參數(shù)只能表達二維意義上的結(jié)構(gòu)特征，不能表征三維特征；不能定量的解釋三維結(jié)構(gòu)與生物活性之間的關(guān)系（3）只能用于先導物的優(yōu)化，不能用于先導物的發(fā)現(xiàn)。 第五章 基于受體的藥物設(shè)計（直接設(shè)計法）分子對接(Molecular Docking)，是將小分子化合物（配體）識別、適配和結(jié)合于生物大分子（受體）的虛擬操作，旨在發(fā)現(xiàn)與受體結(jié)合部位相匹配的小分子化合物。是從虛擬庫中篩選苗頭和先導化合物的重要方法。受體和藥物分子之間通過空間匹配和能量匹配而相互識別形成分子復合物，并預測復合物結(jié)構(gòu)的操作過程。分子對接的用途：（1）研究分子間的結(jié)合模式（2）預測分子間的結(jié)合能力（3）藥物設(shè)計(先導化合物的發(fā)現(xiàn)或者改造)（4）蛋白質(zhì)工程分子對接的原理：藥物與受體分子的結(jié)合強度取決于結(jié)合的自由能變化(ΔG結(jié)合)，結(jié)合的自由能變化與藥物受體復合物的解離常數(shù)的對數(shù)成線性關(guān)系。ΔG結(jié)合= RT lgKi，即ΔG結(jié)合= lgKi基于該公式，由分子對接的能量值即可預測配體與受體間的親和力。結(jié)合自由能的變化與系統(tǒng)的焓和熵的關(guān)系為：ΔG結(jié)合=ΔH結(jié)合TΔS結(jié)合在對接的過程中，通常忽略熵效應(yīng)的變化，而焓變通常只考慮配體與受體結(jié)合部位的相互作用能(ΔE相互作用)。ΔE相互作用包括氫鍵作用(ΔEHB)，靜電作用(ΔEelec)和范德華作用(Δ Evdw)。在一定意義上，氫鍵和靜電作用表征了配體受體結(jié)合部位的化學互補性，而范德華作用表征了相互間形狀互補的疏水相互作用。分子對接的一般過程：（1）確定靶標，找出結(jié)合位點，定出表面；（2）制備并調(diào)整受體位點以及配體的構(gòu)象；（3）生成配體能量較低的多構(gòu)象；（4）計算對接時所有構(gòu)象受體相互作用能量；（5）進行分子動力學模擬；（6）復合物的全局最優(yōu)結(jié)合構(gòu)象。分子對接的分類：（1）剛性對接：研究體系的構(gòu)象不發(fā)生變化（精度不高，但速度快，適合于針對大容量數(shù)據(jù)庫的快速虛擬高通量篩選。）；（2）半柔性對接（適合于闡述配體受體結(jié)合模式，以及針對小容量數(shù)據(jù)庫的虛擬篩選。）；（3）柔性對接（度很高，速度慢，適合于揭示配體受體間的動態(tài)結(jié)合過程以及深入的作用機制分析，不能用于高通量篩選。）分子對接的核心步驟：（1）如何找到最佳的結(jié)合位置：①配體的可能構(gòu)象；②配體在活性位點的可能取向受體與配體的結(jié)合是在三維空間中實現(xiàn)的，受體的結(jié)合部位和配體的分子構(gòu)象決定了分子對接的結(jié)果。受體結(jié)構(gòu)由于結(jié)構(gòu)復雜，計算冗長，一般不計其構(gòu)象變化。而針對配體分子，需要進行構(gòu)象搜索，確定其低能態(tài)構(gòu)象群，這是對接的最關(guān)鍵的步驟。分子對接中構(gòu)象搜尋的主要方法：蒙特卡羅法，遺傳算法，模擬退火法，系統(tǒng)搜索和片段生長法。分子對接方法的分類，主要是依據(jù)構(gòu)象搜尋的方法進行的。（2）如何評價對接分子之間的結(jié)合強度：①非鍵作用能②基于分子表面的溶劑化計算③半經(jīng)驗的自由能計算可以利用打分函數(shù)第六章 基于配體的藥物設(shè)計（間接設(shè)計法）計算機輔助藥物設(shè)計(Computer Aided Drug Design, CADD)，是藥物化學的一個分支，是以計算機作為操作界面和輔助手段，利用計算化學、分子圖形學、統(tǒng)計學和數(shù)據(jù)庫等技術(shù)，研究藥物和受體的相互作用，發(fā)現(xiàn)和設(shè)計新的生物活性分子的方法，在先導化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化合成中起重要作用。根據(jù)受體結(jié)構(gòu)是否已知，可將CADD分為（1）基于受體的藥物設(shè)計（直接設(shè)計法）包含①分子對接②同源模建③分子動力學④碎片分子設(shè)計（2）基于配體的藥物設(shè)計（間接設(shè)計法）包含①藥效團②定量構(gòu)效關(guān)系③數(shù)據(jù)庫構(gòu)建基于配體的藥物設(shè)計：在不知道受體三維結(jié)構(gòu)的情況下，從研究一系列藥物分子對同一受體的活性出發(fā)，分析它們的結(jié)構(gòu)變化與生物活性強弱的關(guān)系，揭示與受體能發(fā)生結(jié)合并產(chǎn)生活性的普遍的結(jié)構(gòu)因素和藥效特征的方法?；谂潴w的藥物設(shè)計常用方法：（1）藥效團模型（2）定量構(gòu)效關(guān)系（3）虛擬篩選（針對重要疾病特定靶標生物大分子的三維結(jié)構(gòu)或定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)模型，從現(xiàn)有小分子數(shù)據(jù)庫中，搜尋與靶標生物大分子結(jié)合或符合QSAR 模型的化合物，進行實驗篩選研究。）虛擬篩選數(shù)據(jù)庫的建立：（1）收集化合物，制備成標準分子文件（2）能量優(yōu)化，將分子轉(zhuǎn)為3D格式（3）構(gòu)象搜尋，對每一個分子都產(chǎn)生多構(gòu)象（4）化學相似性分析（5）分子過濾，去除不具有成藥性的分子 常用化學數(shù)據(jù)庫：ZINC數(shù)據(jù)；Pubchem數(shù)據(jù)庫；NCI數(shù)據(jù)庫藥效團模型（Pharmacophore）：藥物活性分子中對活性起著重要作用的“藥效特征元素”及其空間排列形式。這些“藥效特征元素”是配體與受體發(fā)生相互作用時的活性部位，它們可以是某些具體的原子或原子團，比如氧原子、羥基、羰基等，也可以是抽象的化學功能結(jié)構(gòu)，如疏水團、氫鍵給體、氫鍵受體等。11