【正文】 A影響不大，對(duì)VR影響明顯。4)DLVO理論存在問(wèn)題：高分子聚合物與非離子型表面活性劑的穩(wěn)定作用不能解釋；DLVO理論忽略靜電斥力勢(shì)能以外的因素；非水膠體分散系的穩(wěn)定性不能說(shuō)明。：在微粒分散系中加入一定量的高分子化合物或締合膠體，可顯著提高體系的穩(wěn)定性，這種現(xiàn)象稱為高分子的保護(hù)作用，近年來(lái)又稱為空間穩(wěn)定性。1)空間斥力勢(shì)能VS ：熵效應(yīng) 、彈性效應(yīng)、 滲透效應(yīng) 2)影響空間穩(wěn)定性的因素①吸附高分子結(jié)構(gòu)：最有效的高分子應(yīng)該是嵌段聚合或接枝聚合的高分子 ②分子量及吸附層厚度：吸附層的厚度隨分子量的增大而增加，高分子的穩(wěn)定效應(yīng)將會(huì)隨分子量增大而增加，有時(shí)與加入高分子濃度有關(guān)。③分散介質(zhì)與高分子溶解性1)空缺作用：微粒浸入高分子溶液中，在微粒界面間的空間存在著自由高分子。微粒相互靠近時(shí)，若能將具有一定擴(kuò)散能力的高分子從微粒間的間隙中擠走，致使在二個(gè)微粒間隙區(qū)域內(nèi)只有溶劑分子，而沒(méi)有高分子，稱為空缺作用 (Depletion)。2)空缺絮凝作用：溶劑分子對(duì)微粒的親和力超過(guò)高分子時(shí)，溶劑分子將優(yōu)先吸附于微粒表面上，此現(xiàn)象稱為負(fù)吸附。若負(fù)吸附，有助于微粒相互粘結(jié)并導(dǎo)致聚沉?xí)r，稱此為空缺絮凝作用(Depletion Flocculation)。3)空缺穩(wěn)定作用：對(duì)于良好溶劑，高分子與溶劑混合是自發(fā)進(jìn)行的(△GT,P0)，而溶劑與高分子分離的過(guò)程是非自發(fā)進(jìn)行的(ΔGT,P0)，在微粒的相互作用間存在斥力勢(shì)壘，稱此為空缺穩(wěn)定作用（Depletion Stabilization）。 ：快聚結(jié)、慢聚結(jié)第十二章 藥物制劑的穩(wěn)定性（即有效期），藥品或制劑保持與生產(chǎn)時(shí)相同的質(zhì)量和特性。=(與C0無(wú)關(guān))①處方因素 ：pH值(pH調(diào)節(jié)劑)、廣義酸堿催化(緩沖對(duì))、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、輔料②外界因素(環(huán)境)：溫度(Arrhenius 公式： K=Ae–E/RT)、光線、空氣(加入抗氧劑、強(qiáng)還原劑、鏈反應(yīng)阻斷劑；水溶性：亞硫酸鹽、焦亞硫酸鹽、硫代硫酸鈉、半胱氨酸等；油溶性：叔丁基對(duì)羥基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等) 、濕度與水分、金屬離子(加螯合劑)、包裝材料等③藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法：改進(jìn)劑型及生產(chǎn)工藝(制成固體制劑、制成微囊或包合物、直接壓片或包衣)、制成難溶性鹽、改善包裝 ：影響因素試驗(yàn)(高溫試驗(yàn)60℃放置10天、高濕度試驗(yàn)、強(qiáng)光照射試驗(yàn)（4500177。500）lx的條件下，放置10天)、加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)(溫度（25177。2）℃、相對(duì)濕度（60177。10）%， 6個(gè)月的數(shù)據(jù)用于新藥申報(bào)臨床研究，12個(gè)月的數(shù)據(jù)用于申報(bào)生產(chǎn)，以確定藥品的有效期)5. 經(jīng)典恒溫法①不同溫度下定時(shí)取樣測(cè)定含量，C—t②lgCt回歸得直線方程，斜率m=k/，得該溫度下的反應(yīng)速度常數(shù) k③根據(jù)Arrhenius公式lgk = E/() + lg A。 lgk1/T回歸得直線方程求得ElgA④將上述直線外推,求得室溫下的反應(yīng)速度常數(shù)k25。 = （為暫定有效期） 第十三章 粉體學(xué)基礎(chǔ)1. 粉體學(xué)(micromeritics)：是研究粉體的基本性質(zhì)及其應(yīng)用的科學(xué)。~100mm之間，有些粒子大小可達(dá)1000mm。 通常100 mm的粒子叫“粉”， 100 mm的粒子叫“?！?。 粉體屬于固體分散在空氣中形成的粗分散體系。 1)粒子徑與粒度分布①粒子徑的表示方法(geometric diameter)：三軸徑(長(zhǎng)軸徑、短軸徑、厚度)、定方向徑(投影徑) 、Heywood徑DH 、體積等價(jià)徑(equivalent volume diameter)DV (sieving diameter）(effect diameter） (equivalent specific surface diameter） ②粒度分布(frequency size distribution)表示各個(gè)粒徑相對(duì)應(yīng)的粒子占全粒子群中的含量百分量（微分型）；(cumulative size distribution)表示小于（或大于）某粒徑的粒子占全粒子群中所含百分量（積分型）。2)粒子徑的測(cè)定方法①光學(xué)顯微鏡法：n=300~600，198。=~100mm，可用于混懸劑、乳劑、混懸軟膏劑、散劑等。 ②篩分法：重量百分比；相鄰篩的孔徑平均值；誤差大(載重量、時(shí)間、振動(dòng)強(qiáng)度)；198。45mm；而微孔篩可篩分198。10mm。 ③庫(kù)爾特計(jì)數(shù)法(coulter counter): 通過(guò)細(xì)孔的速度4000個(gè)/秒；可用于混懸劑、乳劑、脂質(zhì)體、粉末藥物等。 ④沉降法：可分Andreasen吸管法、離心法、比濁法、沉降天平法、光掃描快速粒度測(cè)定法等。 Stokes定律t=h/v=18hh/[(rr0)gd2] ⑤比表面積法：氣體吸附法和透過(guò)法。 1)比表面積:單位重量或體積所具有的粒子表面積。2)比表面積的測(cè)定：氣體吸附法、氣體透過(guò)法1)密度：真密度 ρt=W/Vt ，顆粒密度 ρg=W/Vg ，松密度 (堆密度，ρb=W/V 振實(shí)密度ρbt ) 若顆粒致密、無(wú)細(xì)孔和空洞，則ρt=ρg 一般情況下ρt≥ρg＞ρbt≥ρb 2)空隙率（porosity）是粉體層中空隙所占有的比率?？障堵剩侯w粒內(nèi)空隙率ε內(nèi)=1ρg/ρt 顆粒間空隙率ε間=1ρb/ρg 總空隙率ε總=1ρb/ρt1)粉體流動(dòng)的表示方法①止休角(angle of repose)：粒子在粉體堆積層的自由斜面上滑動(dòng)時(shí)受到的重力和粒子間摩擦力的作用，當(dāng)這些力達(dá)到平衡時(shí)處于靜止?fàn)顟B(tài)，休止角是此時(shí)粉體堆積層的自由斜面與水平面所形成的最大角。θ≤30176。 ②流出速度（flow velocity ）③壓縮度（pressibility） c ＜20%2)影響粉體流動(dòng)性的因素：粒子大小(粒徑增大休止角變小)、形狀和表面粗糙性、吸濕性(在一定范圍內(nèi)休止角隨吸濕量的增大而增大。但吸濕量達(dá)到某一值后， 休止角又逐漸減小，主要由于孔隙被水充滿而起到潤(rùn)滑作用)、加入潤(rùn)滑劑(減小表面的粗糙性)3)改善流動(dòng)性的方法：適當(dāng)增加粒徑，制成顆粒、改善粒子的形態(tài)、控制含濕量，適當(dāng)干燥、加入助流劑、潤(rùn)滑劑4)充填性：松密度與空隙率反映粉體的充填狀態(tài)，緊密充填時(shí)密度大，空隙率小。 助流劑與粉體混合時(shí)在粒子表面附著，減弱粒子間的粘附從而增強(qiáng)流動(dòng)性，增大充填密度。過(guò)量加入反而減弱流動(dòng)性。 1)吸濕性 ①吸濕性（moisture absorption）指粉體置于相對(duì)濕度較大的空氣中，吸附水分，出現(xiàn)流動(dòng)性降低或團(tuán)塊的現(xiàn)象。吸濕性是指固體表面吸附水分的現(xiàn)象。 藥物的吸濕特性可用吸濕平衡曲線表示。 ②水溶性藥物的吸濕性：水溶性藥物在相對(duì)濕度較低的環(huán)境下，幾乎不吸濕，而當(dāng)相對(duì)濕度增大到一定值時(shí)，吸濕性急劇增加，一般把這個(gè)吸濕量開(kāi)始急劇增加的相對(duì)濕度稱為臨界相對(duì)濕度(critical relative humidity, CRH)。水不溶性藥物的吸濕性隨著相對(duì)濕度的變化而緩慢發(fā)生變化，沒(méi)有臨界點(diǎn)。 水不溶性藥物的混合物的吸濕性具有加和性。 2)潤(rùn)濕性(wetting) 是指固體界面由固氣界面變?yōu)楣桃航缑娴默F(xiàn)象。粉體的潤(rùn)濕性對(duì)片劑、顆粒劑等固體制劑的崩解性、溶解性等具有重要意義。 固體的潤(rùn)濕性用接觸角θ表示。θ=0186。，完全潤(rùn)濕； θ=180186。，完全不潤(rùn)濕；θ=090186。，能被潤(rùn)濕；θ=90180186。，不被潤(rùn)濕。 1)粘附性(adhesion)是指不同分子間產(chǎn)生的引力，如粉體粒子與器壁間的粘附。 2)凝聚性(cohesion，粘著性)是指同分子間產(chǎn)生的引力，如粉體粒子之間發(fā)生粘附而形成聚集體(random floc)。 1)壓縮性(pressibility)表示粉體在壓力下體積減少的能力。 2)成形性(pactibility)表示物料緊密結(jié)合成一定形狀的能力。第十四章 流變學(xué)基礎(chǔ)(Rheology)主要是研究物質(zhì)的變形和流動(dòng)的一門科學(xué)。是把固體和液體的性質(zhì)結(jié)合為整體作為對(duì)象進(jìn)行研究。變形主要與固體的性質(zhì)相關(guān)，流動(dòng)主要表示液體和氣體的性質(zhì)，與原形狀相比變形的比率稱為應(yīng)變(strain)，應(yīng)變分為常規(guī)應(yīng)變(normal strain)和剪切應(yīng)變(shear strain)。延伸應(yīng)變時(shí)，S=gE；剪切應(yīng)變時(shí)，S=gG。 S為應(yīng)力， g為應(yīng)變，E為延伸彈性率，G為剪切剛性率。彈性率大，彈性界限就小，表現(xiàn)為硬度大，有脆性，容易破壞；彈性率小，表現(xiàn)柔軟有韌性，不宜破壞。，由于各層的速度不同，便形成速度梯度du/dy，或稱剪切速度。剪切速度(rate of shear)單位為S1，以D表示。使各液層間產(chǎn)生相對(duì)運(yùn)動(dòng)的外力叫剪切力，在單位液層面積（A）上所需施加的這種力稱為剪切應(yīng)力，簡(jiǎn)稱剪切力（shearing force），單位為N/m2，以S表示。剪切力與剪切速度是表征體系流變性質(zhì)的兩個(gè)基本參數(shù)。 1)牛頓流動(dòng)：遵循牛頓粘度定律的液體為牛頓流體（Newtonian fluid） 。2)非牛頓流動(dòng)①塑性流動(dòng) :不過(guò)原點(diǎn)；有屈伏值S0；當(dāng)切應(yīng)力S S0時(shí)，形成向上彎曲的曲線；當(dāng)切應(yīng)力S S0時(shí)，切變速度D和切應(yīng)力呈直線關(guān)系。屈伏值(yield value)：引起塑性液體流動(dòng)的最低切應(yīng)力S0；乳劑和混懸劑②假塑性流動(dòng) ：沒(méi)屈伏值；過(guò)原點(diǎn)；切應(yīng)速度增大，形成向下彎的上升曲線，粘度下降，液體變稀。 切變稀化；切變稀化流動(dòng)(shearthinning flow)。某些親水性高分子溶液及微粒分散體系處于絮凝狀態(tài)的液體③脹性流動(dòng) ：沒(méi)屈伏值；過(guò)原點(diǎn)；切應(yīng)速度很小時(shí)，液體流動(dòng)速度較大，當(dāng)切應(yīng)速度逐漸增加時(shí)，液體流動(dòng)速度逐漸減小，液體對(duì)流動(dòng)的阻力增加，表觀粘度增加，流動(dòng)曲線向上彎曲。 切變稠化；切變稠化流動(dòng)(shear thickening flow)。含有大量固體微粒的高濃度混懸劑如50%淀粉混懸劑、糊劑等3)觸變流動(dòng)：對(duì)流體施加切應(yīng)力后，破壞了液體內(nèi)部的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，當(dāng)切應(yīng)力減小時(shí)，液體又重新恢復(fù)原有結(jié)構(gòu)，恢復(fù)過(guò)程所需時(shí)間較長(zhǎng)，因而上行線和下行線就不重合。 觸變流動(dòng)的特點(diǎn)：等溫的溶膠和凝膠的可逆轉(zhuǎn)換。塑性流體、假塑性流體、脹性流體中多數(shù)具有觸變性(a)牛頓流動(dòng) (b)塑性流動(dòng) （c）假塑性流動(dòng) （d）脹性流動(dòng) （S0：致流值） （e）觸變流動(dòng) (viscoelasticity)1)高分子物質(zhì)或分散體系，具有粘性( viscosity)和彈性(elasticity)的雙重特性，這種性質(zhì)被稱為粘彈性(Viscoelasticity)。對(duì)于高分子物質(zhì)施加一定的作用力，使其保持一定的伸展性時(shí)，應(yīng)力隨時(shí)間而減少，把這種現(xiàn)象稱為應(yīng)力緩和(Stress relaxation) 。對(duì)高分子物質(zhì)附加重量，表現(xiàn)為一定的伸展性，而且隨時(shí)間變化，把這種現(xiàn)象稱為蠕變性（Czeep）。 2)麥克斯韋爾（Maxwell）模型(把彈簧（彈性率G）和緩沖器（粘性率η）串聯(lián)、福格特（Voigt）模型 (把彈簧的緩沖器并聯(lián))、雙重粘彈性模型 ：落球粘度計(jì)、旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)、圓錐平板粘度計(jì) 1)對(duì)于牛頓流體可以用具有一定剪切速度的粘度計(jì)進(jìn)行測(cè)定。2)對(duì)于非牛頓流體必須用可以測(cè)得不同的剪切速度的粘度計(jì)進(jìn)行測(cè)定。 第十五章 藥物制劑的設(shè)計(jì)：安全性（safety）、有效性(effectivrness) 、可控性(controllability) 、穩(wěn)定性(stability)、順應(yīng)性(pliance) 、降低成本，簡(jiǎn)化制備工藝。：毒理學(xué)評(píng)價(jià) 、藥效學(xué)評(píng)價(jià) 、藥物動(dòng)力學(xué)與生物利用度(preformulation study）稱處方前研究，是指在確定劑型、處方、工藝等制劑學(xué)工作以前對(duì)藥物性質(zhì)進(jìn)行的一系列研究工作。內(nèi)容有藥物的物理性質(zhì)、藥物的化學(xué)性質(zhì)、藥物的生物學(xué)性質(zhì)、藥物的加工性質(zhì) ：pKa和溶解度、熔點(diǎn)、多晶型、分配系數(shù)、表面特性以及吸濕性等的測(cè)定。(intrinsic solubility) 是指不含任何雜質(zhì)的純品在溶劑中既不發(fā)生解離或締合又不發(fā)生相互作用時(shí)所形成飽和溶液的濃度。 在一般情況下測(cè)定的溶解度是平衡溶解度(equilibrium solubility), 亦稱為表觀溶解度(apparent solubility)。溶解度的測(cè)定一般測(cè)定平衡溶解度和pH溶解度曲線，需注意同離子效應(yīng)的影響，對(duì)于解離型藥物，溶解度S為解離部分與非解離部分之和，如S=SHA+SA，對(duì)于非解離型藥物，可加入非極性溶劑改善其溶解度。：在介質(zhì)中，解離藥物的溶解度是解離型藥物與分子型藥物的總和。PKa的測(cè)定通常用酸堿滴定法。 弱酸性藥物 pH=pKa + log[A]/[HA] 弱堿性藥物 pH=pKa + log[B]/[BH+]（partition coefficient，P）：P=在油相中藥物的質(zhì)量濃度/在水相中藥物的質(zhì)量濃度P=C2V2/M M = C1V1￣ C2V2( V1 藥物飽和水溶液 V2有機(jī)溶劑 C1 、C2平衡濃度) 油/水分配系數(shù)是分子親脂特性的量度，主要用于預(yù)見(jiàn)藥物對(duì)在體組織的滲透或吸收難易程度；油/水分配系數(shù)常以辛醇/水分配系數(shù)表示 ；查閱P值時(shí)，應(yīng)注意測(cè)定數(shù)據(jù)的來(lái)源，因測(cè)定方法或溶劑不同，P值差別很大。(polymorphism)：藥物常存在有一種以上的晶型，稱為多晶型。 多晶型是藥物很重要的一個(gè)物理性質(zhì)； 不