【導(dǎo)讀】第1頁總14頁 螅羆膂葿蟻羅芄蚅羀肄莆蕆袆肄葿蚃螂肅膈蒆蚈肂莁蟻蚄肁蒃薄羃肀膃蝿衿聿芅薂螅肈莇螈蟻膈蒀薁罿膇腿莃裊膆節(jié)蕿袁膅蒄莂螇膄膄蚇蚃膃芆蒀膂莈蚅袈膂蒀蒈螄芁膀蚄蝕芀節(jié)蕆羈艿蒞螞羄羋薇蒅袀芇芇螀螆襖荿薃螞袃蒁蝿羈袂膁薁袇羈芃螇螃羀莆薀蠆罿蒈莂肇罿羋薈羃羈莀蒁衿羇蒂蚆螅羆膂葿蟻羅芄蚅羀肄莆蕆袆肄葿蚃螂肅膈蒆蚈肂莁蟻蚄肁蒃薄羃肀膃蝿衿聿芅薂螅肈莇螈蟻膈蒀薁罿膇腿莃裊膆節(jié)蕿袁膅蒄莂螇膄膄蚇蚃膃芆蒀膂莈蚅袈膂蒀蒈螄芁膀蚄蝕芀節(jié)蕆羈艿蒞螞羄羋薇蒅袀芇芇螀螆襖荿薃螞袃蒁蝿羈袂膁薁袇羈芃螇螃羀莆薀蠆罿蒈莂肇罿羋薈羃羈莀蒁衿羇蒂蚆螅羆膂葿蟻羅芄蚅羀肄莆蕆袆肄葿蚃螂肅膈蒆蚈肂莁蟻蚄肁蒃薄羃肀膃蝿衿聿芅薂螅肈莇螈蟻膈蒀薁罿膇腿莃裊膆節(jié)蕿袁膅蒄莂螇膄膄蚇蚃膃芆蒀膂莈蚅袈膂蒀蒈螄芁膀蚄蝕芀節(jié)蕆羈艿蒞螞羄羋薇蒅袀芇芇螀螆襖荿薃螞袃蒁蝿羈袂膁薁袇羈芃螇螃羀莆薀蠆罿蒈莂肇罿羋薈羃羈莀蒁衿羇蒂蚆螅羆膂葿蟻羅芄蚅羀肄

　　

【正文】 準的程序和由其產(chǎn)生的文件。要盡可能通過隨時隨地的觀察來評估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和過程物質(zhì)。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴展檢查范圍提供了理由。當 該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查范圍的補充時，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當然，依據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。 /資格確認 ；來源；純度和含量，進行測試以確保與現(xiàn)行的法定對照品等效。 (如 , GC or HPLC) 第 12 頁 總 14 頁 ，標準，和抽取具有代表性樣品的方法 統(tǒng) （如，色譜圖和光譜圖）； ；未使用的數(shù)據(jù)的保存； OOS 程序，包括及時完成檢查 ；留樣檢查記錄 ，包括穩(wěn)定性測試方法的是否適合。 . 取樣 有缺陷的樣品是表明在執(zhí)行 GMP 方面存在嚴重的問題的有力證據(jù)。在已發(fā)現(xiàn)管理缺陷的單位，樣品實物是 GMP 檢查的一個不可分割的部分。應(yīng)把樣品實物與所發(fā)現(xiàn)的管 理缺陷相聯(lián)系。可以考慮就應(yīng)取的樣品（中間體或終產(chǎn)品）數(shù)量和類型向你的支持實驗室咨詢。當留樣記錄顯示其缺陷較樣品實物所反映缺陷輕時，可以呈交留樣記錄。地區(qū)分局可以選擇抽取樣品實物，但不對其進行分析，或者抽取留樣記錄以證明存在的 GMP 缺陷。不必采取分析樣品實物的方法來證明存在的 CGMP 缺陷。 如在管理缺陷的狀態(tài)下生產(chǎn)了大批的產(chǎn)品，如果這些產(chǎn)品具有重要的治療價值，毒性范圍狹窄，或劑量很低，要抽取產(chǎn)品的樣品實物和 /或留樣記錄。只有當 出現(xiàn)很嚴重的 CGMP 缺陷時才抽取 治療價值很低的產(chǎn)品的樣品。 . 檢查組組成 如果能提供所需的專門技術(shù)和經(jīng)驗的話，鼓勵由來自地區(qū)分局，其他地區(qū)分局或總部的專家組成一個檢查組。如果需要技術(shù)支持的話，可以接洽現(xiàn)場檢查處 /地區(qū)行動辦公室（ ORO）。我們也鼓勵一名分析方面的專家（化學(xué)家或生物學(xué)家）參加檢查組，特別是當實驗室方面的內(nèi)容繁多和復(fù)雜時。請與藥品支持實驗室或地區(qū)行動辦公室（ ORO） /現(xiàn)場科學(xué)處接洽。 . 報告 在報告檢查發(fā)現(xiàn)方面，檢查員應(yīng)把 IOM 的 590 節(jié)作為這方面的指南。 應(yīng)在發(fā)現(xiàn)總結(jié)中標識出所牽涉的系統(tǒng)。在報告內(nèi)應(yīng)標識并解釋選擇所選檢查類別的理由。應(yīng)在分系統(tǒng)的每一獨立標 題下報告和討論所有的不良發(fā)現(xiàn)。如需要應(yīng)增加額外的信息，如上次檢查以來所發(fā)生的所有重大變更。 如需要報告特殊的，專門性的信息，應(yīng)按獨立的補充材料形式 /附件形式準備。 第四部分－分析 ，對樣品進行測試確定其是否符合標準。應(yīng)采用法定方法進行檢查分析，如沒有法定方法，應(yīng)使用其它經(jīng)過驗證的方法。 。色譜方法，如 MS, NMR, UVVisible, IR 為首選。所選用的第二種確認方法應(yīng)與第二種分析方法機理不同（即，離子對 vs 常規(guī)的反相 HPLC） 。 USP 和無菌分析手冊。其他微生物測試應(yīng)基于USP 適宜的章節(jié)和微生物分析手冊（ BAM） 第 13 頁 總 14 頁 第五部分－法律性 /行政性策略 如檢查發(fā)現(xiàn)一個企業(yè)運行處于非受控狀態(tài)，則可以此作為依據(jù)采取適宜的告誡，行政和 /或 法律行動。 當該企業(yè)的管理層在一個適宜的時間限度內(nèi)不能或不愿意提供適當?shù)募m正措施時，就應(yīng)建議采取與所遇到的情況相適應(yīng)的法律行動。 當決定采取那一種行動時，最初的決定取絕于問題的嚴重程度和能最有效的保護消費者為出發(fā)點。應(yīng)遵守執(zhí)法程序指南中的明確規(guī)定 。 對檢查報告的簽注，應(yīng)指出已采取了什么行動或?qū)⒁扇∈裁葱袆雍秃螘r采取。在檢查 /審計中所記錄的所有缺陷，均應(yīng)注明該企業(yè)的糾正措施，包括已完成的或已計劃的，這些已在檢查結(jié)束后與管理層討論時已確定。 地區(qū)分局應(yīng)監(jiān)督和管理國內(nèi)企業(yè)所采取的任何糾正方法。所采取的方法可以從停止生產(chǎn)，召回產(chǎn)品，采取測試方法，到立即整改等。 根據(jù)要求 CDER/DMPQ/CMGB/HFD325 都可以為地區(qū)分局提供幫助。 所有記錄某企業(yè)一個或多個系統(tǒng)處于非受控狀態(tài)的檢查報告應(yīng)按照 OAI 分類。地 區(qū)分局官員可以按照《執(zhí)法程序指南 RPM》，第 4 章發(fā)出警告信，以警告違規(guī)企業(yè)，要求其自覺采取糾正措施，并準備采取正式的執(zhí)法行動。 依據(jù)監(jiān)督檢查（而不是針對性檢查）而發(fā)出的警告信或采取的執(zhí)法行動應(yīng)導(dǎo)致對該企業(yè)所有產(chǎn)品原先的檢查結(jié)論無效。而且，檢查發(fā)現(xiàn)應(yīng)作為更新 FACTS 內(nèi)容的基礎(chǔ)。 FDA 實驗室中能夠顯示沒有正確或沒有有效實施 CGMP 的測試結(jié)果是支持執(zhí)法行動的有力證據(jù)。這些證據(jù)應(yīng)被當成檢查的成果和所發(fā)現(xiàn)缺陷的依據(jù)。然而，缺少明顯不符合規(guī)定的樣品實物并不阻礙采取執(zhí)法和 /或行政行動，假如對 CGMP 缺陷已做了詳細的記錄的話。另外，樣品實物符合標準也并不構(gòu)成根據(jù) CGMP 方面的指控繼續(xù)采取行動的障礙。 所檢查的系統(tǒng)內(nèi)表明有嚴重的缺陷和 /或缺陷的趨勢的證據(jù)足夠表明該系統(tǒng)的失控，并也可以促使地區(qū)分局考慮發(fā)出警告信或其它執(zhí)法行動。當考慮采取何種行動時，初始決定應(yīng)基于問題的嚴重程度和 /或問題的發(fā)生頻率。舉例如下： 質(zhì)量系統(tǒng) 1)沒有審核 /批準程序 2)沒有按要求記錄所完成的操作 3)沒有審核文件 4)沒有調(diào)查和處理偏差 /失敗 //投訴 5)沒有評估其它系統(tǒng)以確保符合 GMP 和 SOPs。 廠房設(shè)施和設(shè)備 1)受到污物，包 括致病菌，毒性化合物或其它藥用化合物污染；或有明顯的污染可能，有明顯的污染途徑，諸如空氣傳播或通過不清潔的設(shè)備。 2) 對非專用設(shè)備沒有進行清潔程序驗證。對專用設(shè)備缺少表明清潔效果的證據(jù)。 3) 沒有對偏差進行調(diào)查的文件記錄。 4) 沒有建立和遵守設(shè)備變更控制系統(tǒng) 5) 沒有對設(shè)備，包括計算機，進行確認 物料系統(tǒng) 1) 銷售或放行使用了不符合既定標準的產(chǎn)品或物料 2) 沒有對原料進行至少一種專屬性的鑒別測試 3) 沒有對偏差進行調(diào)查的文件記錄。 第 14 頁 總 14 頁 4) 沒有建立和遵守物料處理變更控制系統(tǒng) 5)沒有依據(jù)水 的預(yù)期用途對水系統(tǒng)進行驗證。 6)沒有對計算機化流程進行驗證 生產(chǎn)系統(tǒng) 1) 沒有建立和遵守生產(chǎn)系統(tǒng)運行變更控制系統(tǒng) 2) 沒有對偏差進行調(diào)查的文件記錄。 3) 沒有進行工藝驗證 4) 沒有對計算機化流程進行驗證 5) 批生產(chǎn)記錄不完整或缺少 6) 沒有遵守既定的中間體控制，測試和指標 包裝和貼簽系統(tǒng) 1) 沒有建立和遵守包裝和貼簽操作變更控制系統(tǒng) 2) 沒有對偏差進行調(diào)查的文件記錄。 3) 沒有對計算機化流程進行驗證 4) 沒有對包裝和貼簽操作進行管理這可能導(dǎo)致潛在的貼錯標簽。 5) 沒有對 包 裝操作進行驗證 實驗室控制系統(tǒng) 1) 沒有建立和遵守實驗室操作變更控制系統(tǒng)。 2) 沒有對偏差進行調(diào)查的文件記錄。 3) 沒有對計算機或自動系統(tǒng)進行驗證。 4) 取樣方法不正確 5) 分析方法未驗證 6）沒有遵守已批準的分析程序 7) 沒有遵守適宜的 OOS 程序 8) 沒有保持原始數(shù)據(jù) 9) 沒有合適的穩(wěn)定性實驗方法