[預(yù)防醫(yī)學(xué)]受體與分子毒理學(xué)課件-資料下載頁
2025-11-29 02:34本頁面
【正文】 能，這些化學(xué)物對動(dòng)物的雌激素、甲狀腺素、腎上腺素、去甲腎上腺素、睪酮等呈現(xiàn)顯著的干擾效應(yīng)，臨床表現(xiàn)以生殖障礙、出生缺陷、發(fā)育異常、代謝紊亂以及某些癌癥為特征。 內(nèi)分泌干擾物概述 根據(jù)這些內(nèi)分泌干擾物干擾內(nèi)分泌腺或技術(shù)的種類的不同，分為環(huán)境雌激素、環(huán)境抗雄激素、環(huán)境甲狀腺干擾物等。其大多數(shù)為脂溶性，半衰期長，可在體內(nèi)蓄積、濃度增大，從而增大了細(xì)胞的生物利用率，且動(dòng)物和人類的環(huán)境 EDCs暴露水平可高出體內(nèi)天然激素的成百上千倍。此外，多種環(huán)境雌激素間存在著協(xié)同效應(yīng)，有時(shí)可達(dá)到單獨(dú)作用時(shí)的 1000倍以上。這種協(xié)同作用可能有著深遠(yuǎn)的意義。 雌激素干擾物與雌激素受體 的作用 能模擬或拮抗體內(nèi)天然雌激素的外源化學(xué)物叫環(huán)境雌激素干擾物； 雌激素干擾物可分為環(huán)境雌激素拮抗物和環(huán)境雌激素兩類。 環(huán)境雌激素 有些化學(xué)物具有雌激素活性或抗雄激素效應(yīng)，稱為 ”環(huán)境雌激素 “ 。包括： 合成藥物，如二乙基乙烯雌酚； 植物雌激素，如異黃酮； 某些霉菌毒素，如玉米赤霉烯酮； 環(huán)境化學(xué)物污染物，如多氯聯(lián)苯、烷基酚、二苯烷烴、有機(jī)氯殺蟲劑和除草劑以及某些金屬（鉛、鎳）等。 環(huán)境雌激素拮抗物 環(huán)境雌激素拮抗物通過干擾雌激素受體的功能及雌二醇（ E2）合成等而阻礙雌激素的作用，起作用機(jī)制是多種多樣的。 第一類 ，對雌激素受體具有很強(qiáng)的親和力，能與 E2競爭雌激素受體，但不能使該受體激活，從而阻礙 E2通過雌激素受體對靶基因的調(diào)節(jié)作用，如 ICI164384（農(nóng)藥）和它莫西芬（抗雌激素藥物）能取代天然配體 E2，競爭性地與雌激素受體結(jié)合，并使 E2受體復(fù)合物誘導(dǎo)基因表達(dá)的作用降低。 第二類 ，可影響雌激素受體的數(shù)量或配體受體復(fù)合物與靶基因的結(jié)合，如 TCDD和 PCBs能引起雌激素受體的下調(diào)，削弱靶細(xì)胞對 E2D的反應(yīng)性，而且通過干擾 E2雌激素受體同 DNA的結(jié)合來干擾 E2對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)。 第三類 ，影響 E2合成，如氨基導(dǎo)眠能（一種芳香酶抑制劑）是用于治療轉(zhuǎn)移性雌激素依賴乳腺癌的藥物，能阻止睪酮向 E2的轉(zhuǎn)變。 雌激素受體屬于類固醇受體超家族 ，其 功能是作為被配體激活的轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)雌激素效應(yīng)，調(diào)節(jié)生長和細(xì)胞組織分化 等。環(huán)境雌激素（配體）必須進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，與雌激素受體結(jié)合形成配體 受體復(fù)合物，以二聚體的形式結(jié)合到 DNA的雌激素反應(yīng)元件上。在雌激素受體發(fā)揮其調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄活性的過程中，雌激素受體的關(guān)鍵氨基酸 — 絲氨酸殘基以及一或多個(gè)絡(luò)氨酸殘基的磷酸化起著重要的作用。 除了雌激素受體的配體激活途徑外，還有通過蛋白激酶激活的非配體途徑。 如：用生長因子（上皮生長因子、類胰島素生長因子 1等）處理細(xì)胞，使雌激素受體發(fā)生磷酸化，磷酸化受體進(jìn)入核內(nèi)并結(jié)合與 DNA的自己說反應(yīng)元件上，從而調(diào)節(jié)基因表達(dá)。這樣過程沒有配體參與，卻仍能激活靶基因的轉(zhuǎn)錄?？梢?，某些物質(zhì)即使不具有與雌激素受體結(jié)合的能力，仍可能通過非配體途徑激活雌激素受體而調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄。 要評(píng)價(jià)某些化學(xué)物的雌激素活性，需考慮一下幾方面： 化合物在環(huán)境中的講解和體內(nèi)的代謝； 化合物對靶細(xì)胞的生物利用率； 化合物與雌激素受體的親和力； 化合物對雌激素受體的激活能力。 抗雄激素 有一些化學(xué)物有抗雄激素作用，與單位的升值障礙有關(guān)，如雄性生殖系統(tǒng)發(fā)育異常、尿道下裂、睪丸腫瘤、前列腺癌等。此類化學(xué)物的種類多，包括有機(jī)磷、某些除草劑、抗真菌劑，及羥化氟硝酰胺、螺旋內(nèi)酯固醇、環(huán)孕酮乙酸鹽、孕酮等。此外， 超出生理水平的體內(nèi)天然雌激素也是雄激素的拮抗劑 。也有人把鄰苯二甲醇脂等雄性升值毒物列為環(huán)境抗雄激素化學(xué)物。 環(huán)境抗激素的作用機(jī)制 環(huán)境抗雄激素直接與雄激素受體結(jié)合 環(huán)境抗雄激素與雄激素受體具有一定的親和力，能與雄激素競爭結(jié)合雄激素受體，從而表現(xiàn)出對雄性激素的干擾作用 ，如乙烯菌核靈、 DDE、 DDT、某些雄激素化合物。 環(huán)境抗激素的作用機(jī)制 環(huán)境抗雄激素可抑制體內(nèi)雄激素與雄激素受體的正常結(jié)合 包括 DDE、 DDT等，它們是雄激素受體調(diào)節(jié)基因的潛在的抑制劑， 能抑制雄激素受體與雄激素的結(jié)合，并抑制雄激素依賴的基因表達(dá) 。另一些 抗雄激素能影響體內(nèi)天然雄激素與血漿雄激素結(jié)合球蛋白的結(jié)合 ，顯著地抑制 3H脫氫睪酮與雄激素受體的結(jié)合（ 25100%） 環(huán)境抗激素的作用機(jī)制 雄激素受體的磷酸化 /去磷酸化機(jī)制 雄激素受體是配體一奧杰轉(zhuǎn)錄因子核受體超家族的一員，是一種磷酸化蛋白質(zhì)，通過磷酸化 /去磷酸化實(shí)現(xiàn)信號(hào)傳導(dǎo)。在對勝利過程的調(diào)節(jié)中，磷酸化狀態(tài)的雄激素受體是調(diào)節(jié)基因西環(huán)路的活性形式。如果環(huán)境化學(xué)物能引起雄激素受體磷酸化，說明又具有雄激素活性，如果某種環(huán)境化學(xué)物能明顯地抑制雄激素受體的磷酸化，則它是活性很強(qiáng)的環(huán)境抗雄激素。 環(huán)境雄激素干擾物鑒別方法的研究主要方向是探索適合大量環(huán)境化學(xué)物快速檢測的體外分析方法。 如采用在酵母中共同表達(dá)雄激素受體和某種酶（如芳香酶）的方法，酵母產(chǎn)生的雄激素受體能激活與雄激素反應(yīng)元件相聯(lián)的啟動(dòng)子。這種酵母可用于測定環(huán)境化學(xué)物與雄激素受體的相互作用，以及芳香酶酶抑制劑和雄激素的新的配體。 此外，還有用人類雄激素受體表達(dá)載體和小鼠乳腺瘤病毒 熒光素酶載體共同轉(zhuǎn)染中國倉鼠卵巢細(xì)胞而建立另一種快速檢測方法。 但這些方法均需要進(jìn)一步的探測和完善。
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