艾滋病研究進展論文綜述(編輯修改稿)
2024-11-19 03:27 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 細胞的依附、輔受體相互作用以及HIV與細胞的融合屬于病毒的入侵過程, 抑制這3個步驟所涉及到的受體或酶的藥物分子都稱為HIV1進入抑制劑[6,8]。3 艾滋病抑制藥物及類型 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑在 HIV1 的生命周期中，逆轉(zhuǎn)錄酶在 RNA 指導的 DNA合成、RNA 水解反應。因此，逆轉(zhuǎn)錄酶成為了抗 HIV 藥物設計的一個重要靶點。所以治療艾滋病的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑主要分為核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 (NRTIs, 如齊多夫定) 和非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑[11]。核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，這類藥物進入被感染的細胞后,磷酸化形成活性的三磷酸化合物摻入延長的DNA鏈中,導致病毒DNA合成受阻,從而抑制病毒復制。1987年，第一個被FDA批準上市脫氧胸苷的類似物齊多夫定(AZT/ZDV)是的治療艾滋病的NRTI,可使CD4細胞計數(shù)升高,亦可減少病毒的垂直傳播,但不良反應多且嚴重。在此之后，先后上市了一系列的核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。1991年的地丹諾辛(DDI,雙脫氧肌苷)、1994年的脫氧胸苷的類似物司他夫定(D4T)、1998年的阿巴卡韋(ABC) 、2001年的坦那夫韋(TNF)和2003年的恩曲他濱(FTC) [12] 。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制物，這類藥物與核苷無關(guān),但能選擇性的作用于逆轉(zhuǎn)錄酶特定位點, 極低劑量對轉(zhuǎn)錄酶有很好的抑制作用，使其失去活性或活性下降從而抑制HIV復制,缺點是對HIV2無活性,且容易產(chǎn)生耐藥株和使部分氨基酸發(fā)生變性。目前臨床上用于治療HIV感染的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑只有3個,即奈韋拉平、地拉韋啶、依非韋倫 [11,13] 。逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑類藥物雖然對HIV陽性有一定效果,可降低死亡率和機會性感染率,但都不能治愈艾滋病,并有嚴重的毒副反應,因此現(xiàn)在已很少單獨使用。 蛋白酶抑制劑在水解過程中,一個水分子被天冬氨酰殘基的羧基活化,水分子中的氧原子親核進攻要斷裂的酰胺鍵的羰基,產(chǎn)生一個四面體型過渡中間體,然后分裂形成氨基和羧基化合物 [14] 。自1986年Kramer等首次報導HIV蛋白酶可作為潛在的艾滋病藥物“靶標”以來,研究人員已開發(fā)了多種藥物。目前已在臨床廣泛應用的HIV蛋白酶抑制劑有:沙奎那韋(saquinavir1)、茚地那韋( indinavir2)、利托那韋(ritonavir3)、奈非那韋(nelfinavir4)、安普那韋(amprenavir5)和洛匹那韋( lopinavir6),其中洛匹那韋是和低劑量的利托那韋做成復合制劑,少量的利托那韋是用來抑制洛匹那韋的代謝以增加它在血液中的濃度,從而加強其抗HIV作用 [3,14] 。蛋白酶抑制劑的使用雖然降低了艾滋病的發(fā)病率和病死率,但不能清除或阻止病毒感染新的靶細胞,加之耐藥毒株的常產(chǎn)生使得治療尚需終生進行。長期使用這些蛋白酶抑制劑易產(chǎn)生明顯的毒副作用和耐藥性。脂代謝紊亂是多種副作用中最突出且最復雜的,病人出現(xiàn)高甘油三脂血癥和高膽固醇血癥、乳酸和血糖升高等。同時為避免服用期間尿結(jié)石的產(chǎn)生,應確保足夠水化,建議患者日飲水1500mL以上 [14,15] 。 HIV 病毒的進入抑制劑針對病毒進入細胞分子機制的每一步驟都有候選藥物分子被發(fā)現(xiàn)并進入臨床或臨床前開發(fā)。HIV進入抑制劑可以阻斷HIV病毒進入人體細胞,具有新的作用機制。聯(lián)合應用不同種類藥物的高效聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)能夠阻斷人類免疫缺陷病毒(HIV)的復制,明顯降低艾滋病的發(fā)病率和死亡率。隨著作用于HIV復制中不同環(huán)節(jié)的新抗HIV藥物不斷被開發(fā)研究,新一類的抗病毒藥物HIV進入抑制劑(HIV entry inhibitors)成為了現(xiàn)在抗病毒研究中的一個熱點。按其靶點分類,主要包括CD4和gp120抑制劑、輔助受體(通常是CCR5或
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