【文章內(nèi)容簡介】 ) 含水量增加而使高分子的實質(zhì)部分減少，因此，植 入人體后，與血液的接觸機會也減少，相應的血小 板粘附數(shù)減少。實驗表明，丙烯酰胺、甲基丙烯酸 －β－羥乙酯和帶有聚乙二醇側(cè)基的甲基丙烯酸酯 與其他單體共聚或接枝共聚的水凝膠，都具有較好 的抗血栓性。,第八章 醫(yī)用高分子材料(c225。ili224。o),64,第六十四頁，共一百六十六頁。,一般認為，水凝膠與血液(xu232。y232。)的相容性，與其交聯(lián) 密度、親水性基團數(shù)量等因素有關(guān)。含親水基團太 多的聚合物，往往抗血栓性反而不好。因為水凝膠 表面不僅對血小板粘附能力小，而且對蛋白質(zhì)和其 他細胞的吸附能力均較弱。在流動的血液中，聚合 物的親水基團會不斷地由于被吸附的成分被“沖走” 而重新暴露出來，形成永不惰化的活性表面，使血 液中血小板不斷受到損壞。研究認為，抗血栓性較 好的水凝膠，其含水率應維持在65％～75％。,第八章 醫(yī)用高分子材料(c225。ili224。o),65,第六十五頁，共一百六十六頁。,3) 血小板的粘附與材料表面疏水－親水平衡有關(guān) 綜合上述討淪不難看出，無論是疏水性聚合物 還是親水性聚合物，都可在一定程度(ch233。ngd249。)上具有抗血栓 性。進一步的研究表明，材料的抗血栓性，并不簡 單決定于其是疏水性的還是親水性的，而是決定于 它們的平衡值。一個親水－疏水性調(diào)節(jié)得較合適的 聚合物，往往有足夠的吸附力吸附蛋白質(zhì)，形成一 層隋性層，從而減少血小板在其上層的粘附。,第八章 醫(yī)用高分子材料(c225。ili224。o),66,第六十六頁，共一百六十六頁。,例如，甲基丙烯酸－β－羥乙酯/甲基丙烯酸乙 酯共聚物比單純的聚甲基丙烯酸－β－羥乙酯對血 液的破壞性要??；甲基丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸共聚 物也比單純的聚甲基丙烯酸對血液的破壞性要小。 用作人工心臟材料的聚醚型聚氨酯，具有(j249。yǒu)微相 分離的結(jié)構(gòu)，也是為達到這一目的而設(shè)計的。,第八章 醫(yī)用高分子材料(c225。ili224。o),67,第六十七頁，共一百六十六頁。,4) 血小板的粘附與材料表面(biǎomi224。n)的電荷性質(zhì)有關(guān) 人體中正常血管的內(nèi)壁是帶負電荷的，而血小 板、血球等的表面也是帶負電荷的，由于同性相斥 的原因，血液在血管中不會凝固。因此，對帶適當 負電荷的材料表面，血小板難于粘附，有利于材料 的抗血栓性。但也有實驗事實表明，血小板中的凝 血因子在負電荷表面容易活化。因此，若電荷密度 太大，容易損傷血小板，反而造成血栓。,第八章 醫(yī)用高分子材料(c225。ili224。o),68,第六十八頁，共一百六十六頁。,5) 血小板的粘附與材料表面的光滑程度有關(guān) 由于凝血效應(xi224。oy236。ng)與血液的流動狀態(tài)有關(guān)，血液流 經(jīng)的表面上有任何障礙都會改變其流動狀態(tài)，因此 材料表面的平整度將嚴重影響材料的抗血栓性。據(jù) 研究知，材料表面若有3μm以上凹凸不變的區(qū)域， 就會在該區(qū)域形成血栓。由此可見，將材料表面盡 可能處理得光滑，以減少血小板、細胞成分在表面 上的粘附和聚集，是減少血栓形成可能性的有效措 施之一。,第八章 醫(yī)用高分子材料(c225。ili224。o),69,第六十九頁，共一百六十六頁。,2.2.2 血液相容性高分于材料的制取 （1）使材料表面帶上負電荷的基團 例如將芝加哥酸（1－氨基－8－萘酚－2, 4－ 二磺酸(hu225。nɡ suān)萘）（見下式）引入聚合物表面后，可減少 血小板在聚合物表面上的粘附量，抗疑血性提高。,第八章 醫(yī)用高分子材料(c225。ili224。o),70,第七十頁，共一百六十六頁。,（2）高分子材料的表面接枝改性 采用化學法（如偶聯(lián)法、臭氧化(yǎnghu224。)法等）和物理 法（等離子體法、高能輻射法、紫外光法等）將具 有抗凝血性的天然和化學合成的化合物，如肝素、 聚氧化乙烯接枝到高分子材料表面上。研究表明， 血小板不能粘附于用聚氧化乙烯處理過的玻璃上。,第八章 醫(yī)用高分子材料(c225。ili224。o),71,第七十一頁，共一百六十六頁。,添加聚氧化乙烯（分子量為6000）于凝血酶溶 液中，可防止凝血酶對玻璃的吸附。因此，在血液 相容性高分子材料的研究中，聚氧化乙烯是十分重 要的抗凝血材料。 通過接枝改性調(diào)節(jié)高分子材料表面分子結(jié)構(gòu)中 的親水基團與疏水基團的比例，使其達到一個最佳(zu236。 jiā) 值，也是改善材料血液相容性的有效方法。,第八章 醫(yī)用高分子材料(c225。ili224。o),72,第七十二頁，共一百六十六頁。,（3）制備具有微相分離結(jié)構(gòu)的材料 研究發(fā)現(xiàn)，具有微相分離結(jié)構(gòu)的高分子材料對 血液(xu232。y232。)相容性有十分重要的作用，而它們基本上是嵌 段共聚物和接枝共聚物。其中研究得較多的是聚氨 酯嵌段共聚物，即由軟段和硬段組成的多嵌段共聚 物，其中軟段一般為聚醚、聚丁二烯、聚二甲基硅 氧烷等，形成連續(xù)相；硬段包含脲基和氨基甲酸酯 基，形成分散相。,第八章 醫(yī)用高分子材料(c225。ili224。o),73,第七十三頁，共一百六十六頁。,在這類嵌段共聚物血液相容性的研究中發(fā)現(xiàn)， 軟段聚醚對材料的抗凝血性的貢獻較大，而其分子 量對血液相容性和血漿(xu232。jiāng)蛋白質(zhì)的吸附均有顯著影 響。同樣，具有微相分離結(jié)構(gòu)的接枝共聚物、親水 /疏水型嵌段共聚物等都有一定的抗凝血性。,第八章 醫(yī)用高分子材料(c225。ili224。o),74,第七十四頁，共一百六十六頁。,（4）高分子材料的肝素化 肝素是一種(yī zhǒnɡ)硫酸多糖類物質(zhì)（見下式），是最 早被認識的天然抗凝血產(chǎn)物之一。,第八章 醫(yī)用高分子材料(c225。ili224。o),75,第七十五頁，共一百六十六頁。,肝素的作用(zu242。y242。ng)機理是催化和增強抗凝血酶與凝血 酶的結(jié)合而防止凝血。將肝素通過接枝方法固定在 高分子材料表面上以提高其抗凝血性，是使材料的 抗凝血性改變的重要途徑。在高分子材料結(jié)構(gòu)中引 入肝素后，在使用過程中，肝素慢慢地釋放，能明 顯提高抗血栓性。,第八章 醫(yī)用高分子材料(c225。ili224。o),76,第七十六頁，共一百六十六頁。,（5）材料表面?zhèn)蝺?nèi)膜化 人們發(fā)現(xiàn)，大部分高分子材料的表面容易沉漬 血纖蛋白而凝血。如果有意將某些高分子的表面制 成纖維林立狀態(tài)，當血液(xu232。y232。)流過這種粗糙的表面時， 迅速形成穩(wěn)定的凝固血栓膜，但不擴展成血栓，然 后誘導出血管內(nèi)皮細胞。這樣就相當于在材料表面 上覆蓋了一層光滑的生物層—偽內(nèi)膜。這種偽內(nèi)膜 與人體心臟和血管一樣，具有光滑的表面，從而達 到永久性的抗血栓。,第八章 醫(yī)用高分子材料(c225。ili224。o),77,第七十七頁，共一百六十六頁。,3. 生物(shēngw249。)吸收性高分子材料 許多高分子材料植入人體內(nèi)后只是起到暫時替 代作用，例如高分子手術(shù)縫合線用于縫合體內(nèi)組織 時，當肌體組織痊愈后，縫合線的作用即告結(jié)束， 這時希望用作縫合線的高分子材料能盡快地分解并 被人體吸收，以最大限度地減少高分子材料對肌體 的長期影響。由于生物吸收性材料容易在生物體內(nèi) 分解，參與代謝，并最終排出體外，對人體無害， 因而越來越受到人們的重視。,第八章 醫(yī)用高分子材料(c225。ili224。o),78,第七十八頁，共一百六十六頁。,3.1 生物吸收性高分子材料的設(shè)計原理 3.1.1 生物降解(shēnɡ w249。 ji224。nɡ jiě)性和生物吸收性 生物吸收性高分子材料在體液的作用下完成兩 個步驟，即降解和吸收。前者往往涉及高分子主鏈 的斷裂，使分子量降低。作為醫(yī)用高分子要求降解 產(chǎn)物（單體、低聚體或碎片）無毒，并且對人體無 副作用。,第八章 醫(yī)用高分子材料(c225。ili224。o),79,第七十九頁，共一百六十六頁。,高分子材料在體內(nèi)最常見的降解反應為水解反 應，包括酶催化水解和非酶催化水解。能夠通過酶 專一性反應降解的高分子稱為酶催化降解高分子； 而通過與水或體液接觸(jiēch249。)發(fā)生水解的高分子稱為非酶 催化降解高分子。 從嚴格意義上講，只有酶催化降解才稱得上生 物降解，但在實際應用中將這兩種降解統(tǒng)稱為生物 降解。,第八章 醫(yī)用高分子材料(c225。ili224。o),80,第八十頁，共一百六十六頁。,吸收過程(gu242。ch233。ng)是生物體為了攝取營養(yǎng)或通過腎臟、 汗腺或消化道排泄廢物所進行的正常生理過程。高 分子材料一旦在體內(nèi)降解以后，即進入生物體的代 謝循環(huán)。這就要求生物吸收性高分子應當是正常代 謝物或其衍生物通過可水解鍵連接起來的。在一般 情況下，由C－C鍵形成的聚烯烴材料在體內(nèi)難以降 解。只有某些具有特殊結(jié)構(gòu)的高分子材料才能夠被 某些酶所降解。,第八章 醫(yī)用高分子材料(c225。ili224。o),81,第八十一頁，共一百六十六頁。,3.1.2 生物吸收性高分子材料的分解吸收速度 用于人體組織治療的生物吸收性高分子材料， 其分解和吸收速度必須與組織愈合速度同步。人體 中不同組織不同器官的愈合速度是不同的，例如(l236。r)表 皮愈合一般需要3～10天，膜組織的痊愈要需15～ 30天，內(nèi)臟器官的恢復需要1～2個月，而硬組織如 骨骼的痊愈則需要2～3個月等等。,第八章 醫(yī)用高分子材料(c225。ili224。o),82,第八十二頁，共一百六十六頁。,因此，對植入人體內(nèi)的生物吸收性高分子材料 在組織或器官完全愈合之前，必須(b236。xū)保持適當?shù)臋C械 性能和功能。而在肌體組織痊愈之后，植入的高分 子材料應盡快降解并被吸收，以減少材料長期存在 所產(chǎn)生的副作用。,第八章 醫(yī)用高分子材料(c225。ili224。o),83,第八十三頁，共一百六十六頁。,影響(yǐngxiǎng)生物吸收性高分子材料吸收速度的因素有 高分子主鏈和側(cè)鏈的化學結(jié)構(gòu)、分子量、凝聚態(tài)結(jié) 構(gòu)、疏水/親水平衡、結(jié)晶度、表面積、物理形狀 等。其中主鏈結(jié)構(gòu)和聚集態(tài)結(jié)構(gòu)對降解吸收速度的 影響較大。,第八章 醫(yī)用高分子材料(c225。ili224。o),84,第八十四頁，共一百六十六頁。,酶催化降解和非酶催化降解的結(jié)構(gòu)－降解速度 關(guān)系不同。 對非酶催化降解高分子而言，降解速度主要由 主鏈結(jié)構(gòu)（鍵型）決定。主鏈上含有易水解基團如 酸酐、酯基、碳酸(t224。n suān)酯的高分子，通常有較快的降解 速度。對于酶催化降解高分子，如聚酰胺、聚酯、 糖苷等，降解速度主要與酶和待裂解鍵的親和性有 關(guān)。酶與待裂解鍵的親和性越好，則降解越容易發(fā) 生，而與化學鍵類型關(guān)系不大。,第八章 醫(yī)用高分子材料(c225。ili224。o),85,第八十五頁，共一百六十六頁。,此外，由于低分子量聚合物的溶解或溶脹性能 優(yōu)于高分子量聚合物，因此對于同種高分子材料， 分子量越大，降解速度越慢。親水性強的高分子能 夠吸收水、催化劑或酶，一般有較快的降解速度。 含有羥基、羧基(suō jī)的生物吸收性高分子，不僅因為其 較強的親水性，而且由于其本身的自催化作用，所 以比較容易降解。相反，在主鏈或側(cè)鏈含有疏水長 鏈烷基或芳基的高分子，降解性能往往較差。,第八章 醫(yī)用高分子材料(c225。ili224。o),86,第八十六頁，共一百六十六頁。,在固態(tài)下高分子鏈的聚集(j249。j237。)態(tài)可分為結(jié)晶態(tài)、玻 璃態(tài)、橡膠態(tài)。如果高分子材料的化學結(jié)構(gòu)相同， 那么不同聚集態(tài)的降解速度有如下順序： 橡膠態(tài)＞玻璃態(tài)＞結(jié)晶態(tài) 顯然，聚集態(tài)結(jié)構(gòu)越有序，分子鏈之間排列越 緊密，降解速度越低。,第八章 醫(yī)用高分子材料(c225。ili224。o),87,第八十七頁，共一百六十六頁。,3.2 生物吸收性天然高分子材料 已經(jīng)在臨床醫(yī)學獲得應用的生物吸收性天然高 分子材料包括蛋白質(zhì)和多糖兩類生物高分子。這些 生物高分子主要在酶的作用下降解，生成的降解產(chǎn) 物如氨基酸、糖等化合物，可參與體內(nèi)代謝(d224。ixi232。)，并作 為營養(yǎng)物質(zhì)被肌體吸收。因此這類材料應當是最理 想的生物吸收性高分子材料。,第八章 醫(yī)用高分子材料(c225。ili224。o),88,第八十八頁，共一百六十六頁。,白蛋白、葡聚糖和羥乙基淀粉在水中是可溶 的，臨床用作血容量擴充(ku242。chōng)劑或人工血漿的增稠劑。 膠原、殼聚糖等在生理條件下是不溶性的，因此可 作為植入材料在臨床應用。下面對一些重要的生物 吸收性天然高分子材料作簡單介紹。,第八章 醫(yī)用高分子材料(c225。ili224。o),89,第八十九頁，共一百六十六頁。,3.2.1 膠原 膠原是人體組織中最基本的蛋白質(zhì)類物質(zhì)，至 今已經(jīng)鑒別出13種膠原，其中 I～III、V和 XI 型膠 原為成纖維膠原。I 型膠原在動物體內(nèi)含量最多， 已被廣泛應用于生物醫(yī)用材料(c225。ili224。o)和生化試劑。牛和豬 的肌腱、生皮、骨骼是生產(chǎn)膠原的主要原料。,第八章 醫(yī)用高分子材料(c225。ili224。o),90,第九十頁，共一百六十六頁。,由各種物種和肌體組織制備的膠原差異很小。 最基本的膠原結(jié)構(gòu)為由三條分子量大約為1105的 肽鏈組成的三股螺旋繩狀結(jié)構(gòu)，直徑為1～1.5nm， 長約300nm，每條肽鏈都具有左手螺旋二級結(jié)構(gòu)。 膠原分子的兩端存在兩個小的短鏈肽，稱為端 肽，不參與(cāny249。)三股螺旋繩狀結(jié)構(gòu)。研究證明，端肽是 免疫原性識別點，可通過酶解將其除去。除去端肽 的膠原稱為不全膠原，可用作生物醫(yī)學材料。,第八章 醫(yī)用高分子材料(c225。ili224。o),91,第九十一頁，共一百六十六頁。,膠原可以用于制造止血海綿、創(chuàng)傷輔料、人工 皮膚(p237。 fū)、手術(shù)縫合線、組織工程基質(zhì)等。膠原在應用 時必須交聯(lián)，以控制其物理性質(zhì)和生物可吸收性。 戊二醛和環(huán)氧化合物是常用的交聯(lián)劑。殘留的戊二 醛會引起生理毒性反應，因此必須注意使交聯(lián)反應 完全。膠原交聯(lián)以后，酶降解速度顯著下降。,第八章 醫(yī)用高分子材料(c225。ili224。o),92,第九十二頁，共一百六十六頁。,3.2.2 明膠 明膠是經(jīng)高溫加熱變性的膠原，通常由動物的 骨骼或皮膚經(jīng)過蒸煮、過濾、蒸發(fā)干燥后獲得。明 膠在冷水中溶脹而不溶解，但可溶于熱水中形成(x237。ngch233。ng)粘 稠溶液，冷卻后凍成凝膠狀態(tài)。純化的醫(yī)用級明膠 比膠原成本低，在機械強度要求較低時可以替代膠 原用于生物醫(yī)學領(lǐng)域。,第八章 醫(yī)用高分子材料(c225。ili224。o),93,第九十三頁，共一百六十六頁。,明膠可以制成多種醫(yī)用制品，如膜、管等。由 于明膠溶于熱水，在60～80℃水浴中可以制備濃度 為5％～20％的溶液，如果要得到 25％～35％的濃 溶液，則需要加熱(jiā r232。)至 90～100℃。為了使制品具有 適當?shù)臋C械性能，可加入甘油或山梨糖醇作為增塑 劑。用戊二醛和環(huán)氧化合物作交聯(lián)劑可以延長降解 吸收時間。,第八章 醫(yī)用高分子材料(c225。ili224。o),94,第九十四頁，共一百六十六頁。,3.2.3 纖維蛋白 纖維蛋白是纖維蛋白原的聚合產(chǎn)物。纖維蛋白 原是一種血漿蛋白質(zhì)，存在于動物體的血液中。人 和牛的纖維蛋白原分子量在330000～340000之間，