【文章內容簡介】 HOO HHA L D HO 醇羥基 C原子上有芳香環(huán)取代的烯醇，代謝產物毒性更大。 ▲烯醇化合物的代謝 1位烯基、芳香取代的醇與硫酸發(fā)生 II相反應生成非?；顫姷挠H電物種，會發(fā)生 SN1生物親核反應，毒性很大。 CHCHC H2O HA L D H CHC H2OI I r e a c t i o n CHCHC H2O S O3C H CHC H2+ 烯醇化合物的結構設計原則 ?避免讓不飽和的 C＝ C雙鍵與 OH基相連，且又與至少連有一個 H原子的 C原子相連； ?避免芳環(huán)結構與烯醇羥基碳原子相連。 方法 ： ▼用其它基團取代醇羥基 C原子上的 H原子； ▼用體積大的烷基取代不飽和烷基。 炔丙基醇 ：與烯丙基醇的代謝作用相似。 ▲ 烯烴和炔烴 末端含有不飽和鍵的烯烴和炔烴，經細胞色素 P450催化氧化生成有毒代謝物，引發(fā)肝中毒、變種、癌癥等。 R CHC H2R C H2OP 4 5 0R R1C H2R1 CHCHC H2O HHHR1R2P 4 5 0OR1R2OHR1R2OXR1R2H ▲ 烯烴和炔烴 當不飽和鍵不在末端而處于分子中間時，其毒性要小得多。 R C H R C HOP 4 5 0R R1C H2R1 CHC HO H[ ] R CHOC炔烴也有類似的反應： ▲ 烯烴和炔烴－設計原則 設計原則 ： ?盡可能避免末端不飽和鍵； ?使 2位 C原子上有烷基取代基，但不能連有芳基、烯丙基和炔丙基； ?盡可能避免末端 C原子上連有鹵素。 D. 包含自由基的機理 自由基 ：含有未成對電子的高反應性基團。 許多化學物質經人體代謝后可產生自由基，代謝過程的許多活性物種就是自由基。 例如：細胞色素 P450氧化過程的關鍵步驟就是自由基的生成。 化學品在代謝過程中生成的自由基有毒，容易生成自由基的化學品有很大的潛在危險性。 （ 4）利用毒性機理設計更加安全化學品的例子 A. 用甲苯代替苯 苯會在肝中發(fā)生一系列氧化反應，生成高親電性的代謝產物（ E粘糠醛），具有毒性，引起血中毒甚至白血病。 O x i d a t i o nO H C C H 2 CH 2 CH 2 CH 2 CHO肝中毒白 血 病甲苯氧化的產物是苯甲酸，穩(wěn)定、無毒。 C H 3 O x i d a t i o n C O O H B. 設計更安全的二醇醚 ? 二醇醚 ：溶劑、剎車油、汽油添加劑、乳膠漆和清潔劑等。 乙二醇單甲醚和單乙醚引發(fā)生殖和發(fā)育系統(tǒng)中毒； 乙二醇單丁醚毒性小一些，但會殺死血紅細胞。 二醇醚的毒性來自代謝產物，在氧化酶催化下生成烷氧基取代酸。 R O C H 2 C H 2 O HA L D H , A C D HR O C H 2 C O O HR = C H 3 , C 2 H 5 , C 4 H 9 B. 設計更安全的二醇醚 設計方法 ：阻止物質代謝為烷氧基取代酸。 將醇 OH基連接的 C原子改為仲 C原子，避免氧化為酸，毒性顯著降低。 對其功效無影響。 說明 ： 分子結構微小的變化就能去除分子的毒性 。 R O C H2C H ( C H3) O HP 4 5 0R C H = O + H O C H2C H ( C H3) O H無毒R O C H ( C H3) C H2O HA L D HR O C H ( C H3) C O O H有毒 C. 設計正己烷的安全替代物 ?正己烷 ：工業(yè)常用溶劑，過度接觸造成神經中毒。 ?致毒機理 ： 2,5位的 C原子被細胞色素 P450催化氧化，先生成二醇，再生成二酮，酮基與軸突神經網中的賴氨酸堿基殘基 ?氨基結合，生成吡咯加成物，吡咯環(huán)加成物進一步發(fā)生蛋白交聯(lián)反應，破壞神經功能。 CH3( C H2)4CH3P 4 5 0O x i d a t i o nCH3C O C H2CH2C O C H3H2N L y s P r o t e i nNC H3C H3L y s P r o t e i n C. 設計正己烷的安全替代物 正己烷致毒的核心問題是生成 ?二酮。 設計原則 ： 2,5位含有取代基，不能生成 2,5二酮。 2,5二甲基己烷的沸點比正己烷高 40?C，應用受限制。 P 4 5 0O x i d a t i o n( C H 3 ) 2 CHCH 2 CH 2 C H ( C H 3 ) 2 H O C H 2 C ( C H 3 ) ( O H ) C H 2 CH 2 C H ( C H 3 ) 2 +H O C H 2 C H ( C H 3 ) C H 2 CH 2 ( O H ) ( C H 3 ) 2 ▲ 構效關系 ：物質的特征結構會使分子具有內在的生化性質，引發(fā)生化效應（藥效、毒性等）。 ? 藥品 ：具有某種生化功能（藥效）的特征分子結構稱為“藥效基團”（ Pharacophore）。 ? 化學品 ：希望其不具有生物效應（毒性），分子中的某種結構－毒性載體（ Toxicophore）。 化合物分子中的特殊結構部位與細胞生物分子活性位的相互作用。 化合物的毒性以及該類化合物中不同結構引起的毒性差異稱為構效關系 。 利用構效關系設計安全的的化學品 ▲ 構效關系的作用 ： ?根據(jù)分子結構預測和化物的藥效或毒性； ?利用構效關系設計新的化合物，增加藥效，降低毒性。 構效關系的作用 ▲例子 1：壬基酚聚氧化乙烯醚 清潔劑、油墨中的發(fā)泡劑和表面活性劑。 ?結構與毒性關系 C9H19－ C6H4－ O(CH2CH2O)nCH2CH2OH n=14~29，嚴重心臟壞死； n14 或 n29，無心肌病變。 （ 1）利用定性構效關系設計更加安全的化學品 ▲例子 2：縮水甘油醚（ Glycidyl Ethers），合成試劑。 ?結構與毒性關系 構效關系設計－例子 n=7~9，口服或呼吸引起睪丸損傷； n＝ 11~13，無病變。 CH 2OCHO CH 2C H 3n ▲例子 3： 1,2,4三唑 3硫酮（ 1,2,3Triazole3Thione) 含有－ C－ N基團，“毒性基團”，對甲狀腺有毒； 阻礙甲狀腺合成甲狀腺荷爾蒙，引起甲狀腺機能減退。可用于治療甲狀腺機能亢進。 ?機理 ：在甲狀腺荷爾蒙的合成中，甲狀腺過氧化酶催化碘引入酪氧酸的反應，唑類物質抑制甲狀腺過氧化酶的作用。 ?結構與毒性關系 ：與取代基類型和位置有極大關系 構效關系設計－例子 取代 1,2,4三唑 3硫酮的結構與毒性 一般結構 R1 R2 R3 相對毒性 CH3 H H CH3 H CH3 H H CH3 H