anda研發(fā)階段信息一覽表附件1：qos實(shí)例(編輯修改稿)
2024-09-17 01:08 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 計(jì)空間。? 圖表1概述了我們控制確定的期望質(zhì)量的機(jī)械因素的工藝見(jiàn)解（原輔料和生產(chǎn)過(guò)程階段）。 藥物組分 原料藥原料藥的哪些特征或物理化學(xué)性質(zhì)影響制劑產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)或性能？在產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)中，考慮的原料藥特征如下：原料藥的溶解性和它的pH值。原料藥的多晶型。原料藥的穩(wěn)定性。原料藥微粉的流動(dòng)性。原料藥的顆粒度。溶解性。根據(jù)生物藥分類系統(tǒng)（BCS），Ersatzine屬于難溶類藥品。在低pH值條件下具有最高溶解度，低pH值促使速溶，因此藥品在抵達(dá)腸道之前就能釋放和吸收，腸道的高pH值降低了藥品的溶解性和溶解速度。晶型。因?yàn)榫虸I的穩(wěn)定性試驗(yàn)顯示晶型II明顯不如晶型I穩(wěn)定，原料藥晶型I的存在對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量是關(guān)鍵的。我們?cè)u(píng)估了溶出度試驗(yàn)是否能區(qū)別產(chǎn)品中的晶型，和晶型的改變是否能影響生物等效性。圖1證明了當(dāng)原料藥的兩種晶型都被微粉到同樣的顆粒度(D90 = 30 μm)時(shí)，原料藥中較不穩(wěn)定晶型（Form II）比較穩(wěn)定晶型（Form I）有更快的溶解性。通過(guò)f2方法的溶解性概況比較能夠區(qū)別原料藥的兩種晶型。因?yàn)槲覀兪褂昧溯^穩(wěn)定晶型。原料藥在制粒媒介中的溶解性低，并且不能承受巨大的機(jī)械壓力，在生產(chǎn)工藝中的多晶型轉(zhuǎn)變風(fēng)險(xiǎn)低。在工藝開(kāi)發(fā)中，我們使用了f2方法比較了溶解性概況，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)在所有研究的工藝條件下形成晶型II的證據(jù)。使用f2方法的溶解性試驗(yàn)將用于工藝放大以支持隨后工藝的改變。向快速溶解的晶型II的轉(zhuǎn)化沒(méi)有改變藥物的生物利用度，因?yàn)榫徛芙獾腞LD已經(jīng)與口服溶液是生物等效的（可以認(rèn)為口服溶液代表無(wú)限快的溶解形式）。結(jié)合我們的工藝開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)，得出單點(diǎn)溶出度規(guī)格（與USP專論一樣）適合于放行測(cè)試的結(jié)論。圖1:用USP規(guī)定的設(shè)備2在50 rpm和pH ，用含有不同晶型原料藥生產(chǎn)的產(chǎn)品的溶出度概況。穩(wěn)定性試驗(yàn)文獻(xiàn)研究：有ersatzine在不同反應(yīng)條件下的熱、水解和光化學(xué)的加速降解的文獻(xiàn)報(bào)告。試驗(yàn)顯示了原料藥的光敏性是對(duì)穩(wěn)定性最不利的因素和ersatzine片的主要降解路徑。Sponsor Study：我們?cè)u(píng)估了原料藥晶型I和II。在加速試驗(yàn)條件下（40oC/75% RH），晶型II比晶型I降解的更迅速，晶型II中降解雜質(zhì)RC2是晶型I中的兩倍()。流動(dòng)性原料藥的流動(dòng)性差和微粉原料藥結(jié)塊并在設(shè)備上的粘附趨勢(shì)使我們選擇使用濕法工藝，而不是直接壓片。顆粒度因?yàn)樵纤幈旧淼牡腿芙庑?，原料藥的顆粒度是影響溶解性的潛在關(guān)鍵因素。圖2說(shuō)明了顆粒度對(duì)制劑產(chǎn)品溶出度的重要作用。因此我們推斷原料藥中活性成分的顆粒度應(yīng)是確定溶出度的重要因素?？赡芡ㄟ^(guò)再結(jié)晶或在制粒過(guò)程中結(jié)塊改變?cè)纤幍念w粒度。圖2：用USP規(guī)定的設(shè)備2在50 rpm和pH ，用含有不同顆粒度(D90)原料藥生產(chǎn)的產(chǎn)品的溶解概況。 賦形劑支持賦形劑和原料藥之間相容性的證據(jù)？在RLD產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)了賦形劑乳糖、硬脂酸鎂和微晶纖維素，因此假定這些賦形劑與原料藥是相容的。對(duì)這種假設(shè)進(jìn)行了一系列的相容性篩選試驗(yàn)。將裝有200mg原料藥賦形劑混合物（原料藥和賦形劑按照1：100的比例物理混合）的密閉西林瓶放入75% RH和50 176。C的烘箱3周。不同賦形劑在3個(gè)星期內(nèi)的相容性試驗(yàn)顯示了主要降解路徑與賦形劑的相互作用無(wú)關(guān)。賦形劑/等級(jí)
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